中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常,为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论,制定以下指南供临床参考。[定义]芜湖市第一人民医院儿科潘嘉严 性早熟是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量,提前激活性腺轴功能,导致性腺发育和分泌性激素,使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟,其过程呈进行性发展,直至生殖系统发育成熟。[病因] 1.中枢神经系统器质性病变。 2.外周性性早熟转化而来。 3.特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80%~90%为ICPP;男性患儿则相反,80%以上是器质性的。[诊断]应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟,继之进行病因的鉴别诊断。一、诊断依据1.第二性征提前出现:女童8岁前,男童9岁前。2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。(1)促性腺激素基础值:如果第二性征已达青春中期程度时,血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛,如>5.0IU/L,即可确定其性腺轴已发动,不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(2)GnRH激发试验:本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段,GnRH可使促性腺激素分泌释放增加,其激发峰值即可作为诊断依据。GnRH激发试验方法:常规用GnRH(戈那瑞林)2.5 μg/kg或100μg/m2静脉注射,于0min、30min、60min、90min时采血样,测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略),合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强,峰值在60~120min出现,但不推荐其在常规诊断中使用。诊断CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值:取决于所用的促性腺激素检测方法,用放射免疫法测定时,LH峰值在女童应>12.0IU/L、男童>25.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6~1.0时可诊断CPP(注:LH峰是指激发试验中各时间点的LH最高值,FSH峰是指激发试验中各时间点的FSH最高值);用免疫化学发光法(ICMA)测定时,LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6(两性)可诊断CPP;如LH峰/FSH峰>0.3,但<0.6时,应结合临床密切随访,必要时重复试验,以免漏诊。3.性腺增大:女童在B超下见卵巢容积>1m1,并可见多个直径>4mm的卵泡;男童睾丸容积≥4ml,并随病程延长呈进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中,1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短,则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值;卵巢大小亦然。对此类 患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况,必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年~1年左右(B2~B3期)出现,持续1~2年;但也有较迟者,甚至有5%左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8~10ml左右时或变声前一年,持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间,并非是诊断CPP的特异性指标,病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显,而外周性性早熟亦可能有骨龄提前;性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上,CPP的诊断是综合的,核心问题是必须符合为GnRH依赖性,临床随访性征发育呈进行性有重要意义。二、病因诊断须注意收集与CPP病因有关的病史,如感染、中枢神经系统病变等相关症状;对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤,需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。三、鉴别诊断虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟,但应鉴别以下情况:1.单纯性乳房早发育:即部分中枢性性早熟(PICPP),GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高),但LH升高不显(多数<5IU/L),且FSH/LH>1。但值得注意的是,在无任何临床先兆表现的情况下,PICPP会转化为CPP。因此,诊断PICPP后需定期随访,尤其是对乳房反复增大或持续不退者,必要时重复激发试验。2.由非中枢性性早熟转化而来的CPP:如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等,必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3.先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型,早期患儿的血LH基础值升高,但在GnRH激发后不升高,病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[药物治疗]CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心,还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotroping releasing hormone analogue,GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin);前者如DecapeptyI Dep和Diphereline;后者为Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨骺的增长和融合,尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。一、GnRHa的应用指征1.为达改善成年期终身高目的,适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿,即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者,具体建议如下:(1)骨龄:骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高:女童≤150 cm,男童≤160em,或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高SDS<—2SDS。(4)性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2. 慎用的指征:有以下情况时改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12..5岁;(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。3. 不宜应用的指征:有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著:(1)骨龄女童≥12.5岁,男童≥13.5岁;(2)女童初潮后,或男童遗精后1年。4. 不需应用的指征:(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时,不需要治疗。 (2)骨龄虽提前,但身高生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。然而,由于青春成熟进程是动态的,对每个个体的判断也应是动态的,一旦CPP诊断确立,对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化,定期再评估治疗的必要性,按需制定治疗方案。二、GnRHa应用方法1.剂量:首剂80-100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次(不超过5周),剂量60-80μg/kg,剂量需个体化,根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展),抑制差者可参照首剂量,最大量为3.75 mg/次。为确切了解骨龄进展的情况,临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。2.治疗中的监测:治疗过程中每2~3个月检查第二性征以及测量身高;首剂3个月末复查GnRH激发试验,如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适;此后,对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数),男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次,女童同时复查子宫、卵巢B超。3.疗程:为改善成年期身高,GnRHa的疗程一般至少需要2年,女童在骨龄12.0~12.5岁时宜停止治疗,此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者,如其年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁),预测身高可达到遗传靶身高时可以停药,使其性腺轴功能重新启动,应定期追踪。三、停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。四、GnRHa治疗中生长减速的处理GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显,半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm/年左右),部分患儿在治疗1~2年后生长速度<4 cm/年,此时 GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高,尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善,反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速,但应注意的是,对骨龄≥13.5岁(女)或15岁 (男)的患儿,因骨生长板的生长潜能已耗竭,即使加用rhGH,生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征,一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用;GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U/(k g搠)],应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。[病因治疗]对于非特发性CPP,应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗,对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是,下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿,如无颅压升高表现则暂缓手术,仅按ICPP处理。综上所述,性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变,尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗,但需合理掌握应用指征,治疗中应监测、判断、掌握生长/成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。(杜敏联 执笔 王慕逖 审定) 参与该指南讨论和审阅的专家: 王慕逖 杜敏联 沈永年 罗小平 卢忠启 张璧涛 王志超 朱逞 杨艳玲 刘戈力 李堂 顾学范 沈水仙 王伟 刘丽 熊丰读后小结:近几年儿科内分泌代谢专业发展迅速,许多疾病逐渐被大家认识,CPP作为儿科内分泌疾病中性发育异常的一个主要疾病,随着社会大环境的变化,CPP的发病逐渐增多,大家对其认识也逐渐加深。这篇指南出来的的是非常及时的,因为 1.国内儿科专科医生对CPP的认识程度是参差不齐的;2.治疗常常不规范,有扩大化趋势;3.药物治疗昂贵,GnRHa是目前治疗真性性早熟唯一的疗效肯定的治疗药物。指南的治疗方法中对中药治疗真性性早熟只字未提。这篇指南重点在于诊断标准和治疗监测、随访。4.在临床上诊断方面,还有一点指南中未提出,但目前已作为诊断依据即:“女性10岁前出现初潮,可作为性早熟的诊断依据”。对于骨龄诊断方面,国内广泛常用的GP图谱法准确度有限,有条件最好能采用TW3评分法,并做成年身高预测(由于预测身高只能通过当时的骨龄、年龄和身高,按照正常生长发育规律去预测成年身高。而真性性早熟儿童不能按照正常生长规律生长,预测身高可靠性有限。但至少可为制定初始治疗方案时提供参考依据,和用于治疗前后对比)。虽然指南中对于CPP的诊疗,强调了“临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。”但现在有很多医师由于工作过忙,不能亲自评估,这对用药剂量的适时调整明显不利。还有指南中的测定值的问题,GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值,卵巢大小也是这样的。这需要在诊断时需动态观察、综合分析,骨龄提前并非是诊断CPP的特异性指标。鉴别诊断中要注意的是单纯性乳房发育,很容易误诊,导致治疗扩大化。另外,女孩8岁之前出现性发育才可下性早熟的诊断。但女孩以乳房发育为最初发育迹象,与男孩以睾丸增大为发育迹象相比,不是很科学。理想一点来说女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理,因为卵巢发育后性激素才会增加,之后才会有乳房发育,但卵巢在腹腔内,不做B超无法事先知道。且乳房发育距初潮时间不同人相差很大,有相差4~5年者,有不足一年者,因此不能绝对化。发育年龄超过性早熟诊断标准年龄,但女孩10前,男孩11岁前出现发育迹象,如果预测成年身高较低时,可下青春期发育提前的诊断,可以进行医学干预。5.治疗方面,对于GnRHa应用指征,指南中首次详细的描述了慎用、不宜和不需治疗的指征。指南所列指征是针对CPP治疗的共性指标,虽然相对保守,特殊情况下可适当放宽骨龄指标,但放宽骨龄指标一般以不超过0.5岁宜,如果骨龄过大,使用GnRHa,至少对提高终身高意义不大。对于治疗中生长减速的处理,指出了详细的处理原则,对于rhGH的使用指征必须严格控制,rhGH+GnRHa联合治疗费用昂贵。GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即不同病人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年需要定期复查。治疗后第一个月,之后每3个月都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超、性激素水平等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。对于骨龄较大者,首剂加强更有必要。在某些有关性早熟治疗的科研观察项目中,为了便于观察治疗结果,建议体重30KG以上真性性早熟儿童,GnRHa剂量一律全针,30KG以下,一律半支。近期国内也有专家建议,对于真性性早熟治疗,“不论年龄、体重,GnRHa一律全针,中途不减量”。这样虽然可以减少医生的负担,也可减少接受治疗者复查的痛苦和检查费用,但有可能造成抑制过度或骨龄、体重过大者不加强抑制不足。目前也确实有以欧洲代表的儿童内分泌专家建议,GnRHa使用高剂量,尽可能抑制骨龄增长,并尽可能联合生长素。但欧洲医疗保障制度完善,家长不需要承担费用,且欧洲GnRHa有3.75mg、7.5mg,还有11.5mg的剂型,而国内只是3.75mg和1.87mg两种剂型,对于体重、骨龄较大者,不加强控制效果有可能受影响。同时,目前也有以日本为代表的儿童内分泌专家建议严格定期复查,适时调整GnRHa的精细化治疗。精细化治疗,虽然复查可能需要更详细,医生也需要付出更多精力,但常常能获得更好的治疗效果。毕竟终身高结果方面,有可能对儿童、青少年造成终身影响,家长治疗的主要目的也常常是为了提高终身高。本人积极建议最好能精细化治疗!治疗时间不宜过短,由于GnRHa的使用初期,有短时间的促进性发育和促进骨龄增长的作用,之后才有性激素的缓慢下降,治疗前半年,抑制骨龄增长常常不显著。后半年稍明显,第二年才更明显。再说任何治疗都需要有一个目的,时间过短,意义不大。 GnRHa之所以能起比较长时间的作用(长效)的原理是做制成崩解时限不同的微囊,微囊最长释放时间不超过28(达菲林)或33(抑那通)天,过度延长注射时间是不合适的!6、指南中“首剂3个月末复查GnRH激发试验”只能作为治疗是否有效的指标之一,并不能作为最佳剂量调整指标。因为剂量越大,能有效控制可能性越大。
矮小症、性早熟患者治疗后复查及注意事项身高测量:无论是矮小还是性早熟患者,治疗后每月测量身高是必须的,由于一个月时间内身高变化毕竟较小,需要尽量准确测量。准确测量身高需要注意“四同”:①相同的时间,由于站立或坐起后,人的脊柱的椎间隙会受到压缩,早晚身高会不同,相同的时间测量才有可比性;②相同的测量尺;③同一测量者测者,不同的人,尺卡在头部的松紧度会有差别;④孩子相同的站立方法(要求脱鞋、脚跟、臀部、肩部和头部全部靠墙,挺胸、收腹、腰部尽量挺直、两眼平视,头部不要过仰,否则测不到头部的最高点)。如果在家测量,可在墙上贴一张纸,每次测量后在纸上画一条线,不需要每测量出具体高度,只需要区分出与上一月的差距即可。在家测量时一定注意尺与地面水平,需要用直角三角尺,或用硬的书本,一条边贴墙,另一条边与地面水平。时常会有家长反应,“孩子上个月增长了2CM,这个月怎么一点没长?”,主要还是与测量误差有关。治疗时间长一点后,可用几个月的增长幅度去平均(注意:平时不要过于频繁测量身高,一般情况下,身高、体重每月测量一次即可(并建议做好记录),否则容易给孩子造成心理压力,心理压力过大,不利于长高)。由于药物剂量一般按体重计算,如果体重变化超过10%,有可能需要调整药物剂量(半年复查期内,体重要注意适当控制,变化尽量不要超过10%)。生长素治疗复查时间及项目:对于应用生长素治疗者,治疗3个月后,需要复查甲状腺素(主要查FT3、FT4和TSH)和空腹血糖。由于治疗者多为矮小患者,过去生长速度过慢,甲状腺素需要量较少,生长明显加速后,甲状腺素需要量增加,少数人可能引起甲状腺素的相对不足。甲状腺素不足,需要短时间内口服左甲状腺素片,否则会影响生长素的疗效(也有少数甲状腺素调节过度出现甲状腺素稍高者,此时只要TSH不过低,也般不需要处理,继续使用生长素常常会自动降至正常)。半年左右复查时,除需要检查甲状腺素和血糖外,还需要检查骨龄和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)(由于复查IGF是为了了解用药后的情况,复查时要尽量继续用药,否则影响结果的可靠性。IGF的复查,既是用药安全性的重要指标,也是生长素剂量调整的重要指标。国外最新资料表明,根据IGF结果适时调整生长素剂量,治疗效果明显好于传统固定剂量。之后的复查,一般半年一次即可,治疗1年时复查,最好还能复查肝肾功能(可与血糖一起做)。生长激素激发试验,只要做对相对规范,不论治疗与否,除非极个别特殊情况外,原则是不需要再做。因此,治疗后复查时,不需要再做生长激素的激发试验了。生长素剂量调整:生长素短时间内一般不需要调整,体重变化不超过10%一般不需要调整,即使调整,也不仅仅根据生长速度或体重。还需要考虑不同病因,初次用药前的生长素激发试验结果、青春发育情况、骨龄大小,特别是IGF-1和IGFBP-3复查结果等。定期复查也很有必要!治疗效果虽然很重要,用药安全性更重要!生长素剂量的范围较宽,我们对于骨龄较小,治疗时间较充裕者,一般从正常范围内较小剂量开始,如果小剂量效果较好,费用相对较低,副作用也更少出现,如果效果不理想,再考虑调整剂量。对于骨龄较大,治疗时间有限的儿童,一般从正常剂量的中等或偏大开始,因为时间有限,慢慢观察有可能影响最终治疗效果。生长素停药指标:对于年龄较小就开始治疗者,可在身高达到或略超过同龄人身高时(一般需要2~3年或更长)可暂时先停一段时间,待身高又明显低于同龄人时再用。对于骨龄较大者,由于治疗时间有限,停药的指标是连续三个月,月生长速率小于4mm时停用(虽然此时应用可能每月还可提高1-2mm,但可用时间已经很少,已经没有实质意义)。但对于用药期间身高已经接近正常成年身高者,也可考虑停药,但停药前需要详细评估是否达到治疗目的。GnRHa治疗复查项目和剂量调整:由于性早熟患者的GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即每个人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年到一年需要时常复查。治疗后2个月、半年都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超(女孩,男孩只需测睾丸大小)、性激素水平[一般为性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2(女)或T(男)],必要时复查GnRH激发试验等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。按照性早熟指南要求,骨龄最好能详细评估,因为相隔时间短,不详细评估难以辩明骨龄增长情况,不利于剂量调整。联合应用生长素者,还需要复查生长素治疗后相关项目。GnRHa的剂量调整主要在前半年,半年后,如果没有特殊情况变化,一般是半年一次,复查项目同半年时复查。目前在GnRHa治疗两个月以上复查时,时常采用检查注射GnRHa后1小时左右的性激素的方法,这样相当于一次简易激发试验(首剂有加强者,注射第三针常常不足1个半月,一般不查注射后一小时值),除非治疗不顺利,复查时,一般很少再做规范的GnRH激发试验。GnRHa停药指标:应用一般不少于两年,在骨龄与年龄相当,且达到或接近正常性发育年龄,预测身高稍高于目标身高时(一般要高出2~3cm)时可考虑停药。对于女孩,一般在骨龄不过大的情况下,年龄要大于10岁,身高在150CM左右才考虑停药。因为停药后,还有2~3个月的骨龄生长较缓慢时间,但部分人在之后的2~4个月有可能有骨龄较快生长期,后期骨龄快速生长可能会降低预测身高。或者在女孩骨龄大于13.5岁,男孩骨龄大于14.5岁时停药,此时即使联合使用生长素,也不能起到提高终身高作用了,但生长素还可考虑继续用。对于假性或部分性性早熟口服中药者,一般是每3个月复查B超、性激素(一般检查性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2),必要时复查GnRH激发试验。半年复查骨龄。注射重组人生长激素后注意事项:由于生长素是人体每天都会正常分泌的一种激素,rhGH是与人体自身分泌的生长激素完全一致,用药期间,不需要把出现的任何异常情况都与rhGH相关联。生长素也不会象有些人想象的那样会促进性发育或促进骨龄增长(虽然生长素缺乏者可能原来骨龄过小,应用生长素使其正常后,有向正常骨龄过渡的可能),否则就不可能用于提高终身高了。如果生病较重时,由于自身生长会受影响,可考虑停用几天。平时有特殊情况,停用几天也没有多大问题。由于正常人也每天分泌生长素,用药期间应用一般药物或注射预防疫苗等不受影响。GnRHa是将正常人的促性腺激素释放激素(GnRH,一种10肽)中的一个氨基酸替换,使之与垂体上的促性腺激素释放激素受体结合力更强,而又起不到应有的促性腺激素释放的作用而达到抑制青春发育的目的。总体上安全性良好。说明书上有些副作用主要是针对成人的,因为成年性激素水平较高,突然抑制后会引起骨质疏松等一系列性激素下降的副作用,而早熟儿童,本来性激素水平就应该很低,性激素下降后,才更符合正常生理过程,一般不会出现性激素减低的相应副作用。用药期,遇生病时应用一般药物或注射预防疫苗不受影响,假性性早熟时口服中药也一样。
人的个子高矮与人的骨骼长短有关,特别是长骨如腿骨的长短有着密切的关系,骨骼长长,个子也就长高了,凡是高个子的人,腿都长.人们经过研究,用人的左手腕部骨骼的生长发育状况来计算人的骨骼发育在什么年龄,即医学上说的骨龄. 一般情况下,骨龄与人的实际年龄相当,即5岁孩子的骨龄也在5岁左右.少部分人骨龄落后或超前.骨龄落后常见于以下几种情况:生长激素缺乏,甲状腺功能减低,体质性生长延缓(即通常说的晚长)等.不同原因的骨龄落后程度不一样,一般来说,生长激素缺乏(垂体性侏儒)和甲状腺功能减低的患儿骨龄落后很明显,常常落后3岁以上,晚长的落后要轻些,一般在1到2岁. 骨龄超前多见于性早熟,当孩子进入第二性征发育时,骨骼生长加速,骨龄随之提前.当骨龄达到15到16岁时,骨骼趋于闭合,身高的增长趋于停止. 由于骨龄代表着上述的生理意义,因此在看身高时通常都要拍左手腕片,计算骨龄,用来帮助诊断和预测成年身高. 骨龄的计算比较麻烦,要对手腕部及手指29块骨头逐一进行形态分析,根据形态对照标准图谱打分,计算总分,再根据总分查出骨龄.29块骨头的发育不完全是平行的,往往有个体差异,计算人的经验与习惯也影响读片及计算的结果.因此同一张骨龄片,不同的医生读出的骨龄数可能不一致,这就象同一篇文章有不同的评分一样.但是如果认真去读,相差不应该很大.
各年龄组男女儿童、青少年正常身高标准表各年龄组男女儿童、青少年身高标准表(2005年全国九城市调查表)何为矮小? 现身高小于或等于上表中相应年龄的矮小身高值时,就可下矮小症的诊断(提示存在影响生长发育的疾病),身高在相应年龄的矮小值与平均身高值之间时,属于偏矮。不过,骨龄才是反应后期生长空间的可靠指标,不能仅仅以年龄。如果一个8岁的儿童,虽然身高与正常平均身高相同,但如果其因为早发育,骨龄已经11岁,与11岁儿童平均身高相比就属于矮小了,成年身高就会达到矮小诊断标准。但如果同样是8岁儿童,身高低于平均身高5CM左右,但骨龄稍落后,只有7岁时,(正常人骨龄与年龄相差不应该超过2岁,超过2岁视为异常),则成年身高完全可能是正常的。能否通过骨龄和正常身高表,大致判断后期自然生长空间或大致预测成年身高? 虽然正常身高表是以年龄为区分的,不过,正常人年龄与骨龄应该大致相符,特别是大样本群体调查结果,相符率更高。虽然判断是否达到矮小症的诊断标准,也是以年龄为依据,但对于某一个特定的儿童来说,判断后期生长空间或是大致预测成年身高,需要以骨龄为依据,因为骨龄反应后期生长潜力。以男孩为例,如果骨龄为13岁,而13岁男孩平均身高为159.5CM,后期自然生长空间为男孩成年平均身高减相应骨龄的平均身高,即:172.1-159.5=12.6CM。如果某个男孩现身高是150CM,骨龄是13岁,则其后期自然生长空间也在12.6CM左右,预测成年身高应该在162.5CM左右。如何测量准确身高? 准确测量身高时需要“四同” 1、相同的测量时间(人的早晚身高是有差异的); 2、同一标准身高测量尺(在家测量时,也可在墙面上贴一张纸后测量,画线后再量高度,但头顶上的尺一定要与墙面垂直,最好用三角尺); 3、相同的测量者(不同人测量时可能卡尺的松紧度有差异); 4、被测量者相同的站法(要求两脚并齐靠拢,脚跟、臀部、背部、头均靠墙,且头靠墙时一定要注意两眼平视,不能过仰,挻胸、收腹、腰部尽量挻直)。正常儿童身高体重对照表: 年龄组 男 女 体重 (千克) 身高(厘米) 体重(千克) 身高(厘米) 初生 2.9-3.8 48.2-52.8 2.7-3.6 47.7-52.0 1月 3.6-5.0 52.1-57.0 3.4-4.5 51.2-55.8 2月 4.3-6.0 55.5-60.7 4.0-5.4 54.4-59.2 3月 5.0-6.9 58.5-63.7 4.7-6.2 57.1-59.5 4月 5.7-7.6 61.0-66.4 5.3-6.9 59.4-64.5 5月 6.3-8.2 63.2-68.6 5.8-7.5 61.5-66.7 6月 6.9-8.8 65.1-70.5 6.3-8.1 63.3-68.6 8月 7.8-9.8 68.3-73.6 7.2-9.1 66.4-71.8 10月 8.6-10.6 71.0-76.3 7.9-9.9 69.0-74.5 12月 9.1-11.3 73.4-78.8 8.5-10.6 71.5-77.1 15月 9.8-12.0 76.6-82.3 9.1-11.3 74.8-80.7 18月 10.3-12.7 79.4-85.4 9.7-12.0 77.9-84.0 21月 10.8-13.3 81.9-88.4 10.2-12.6 80.6-87.0 2.0岁 11.2-14.0 84.3-91.0 10.6-13.2 83.3-89.8 2.5岁 12.1-15.3 88.9-95.8 11.7-14.7 87.9-94.7 各年龄组儿童、青少年身高标准表(1995年)点击放大图片
进入20世纪90年代以来,儿童性早熟已逐渐成为儿科内分泌临床工作所经常遇到的课题,同时也是影响儿童正常生长发育的一个重要问题。近年来对青春期启动机制的研究及儿童性早熟的诊断治疗也有了一定的进展。一、正
孩子胖是养得好?——“肥胖是一种病”对于小宝宝胖的态度,中国人一向宽容,甚至觉得是“养得好”的表现。当孩子进入青春期后,降不下来的体重所造成的负担,却被简单停留在“美观与否”的认知层面。儿童肥胖已被定义为慢性病的范畴。中国肥胖儿童青少年的增长速度就像中国经济的增长速度一样,每年的增长率在8%左右,尤其是在大城市,儿童肥胖的发生率和增长率更高。如果治疗的效果好,那么孩子目前的肥胖问题可以理解为“治愈”;但如果处理得不好,那么肥胖的管理和治疗将伴随孩子的终生。需要注意的是,肥胖会出现多种并发症,如睡眠呼吸暂停综合征(打鼾)、心肺有氧能力下降、心血管疾病、高血脂、脂肪肝、糖耐量异常、糖尿病、性早熟、甚至引起成年后的不孕不育,而且对孩子的心理也会造成损害。儿童肥胖是以过度进食、体力活动少和行为偏差为特征的,与生活方式密切相关。儿童肥胖分为轻、中、重度,其治疗均围绕着以下四个方面:以运动处方为基础,行为矫正为关键技术,膳食指导以及心理干预等健康教育贯彻始终。孩子吃上了“瘾”,要先纠正偏差行为不少胖孩子对吃都有着执着的偏好,有一定的成瘾性。有这样的一个案例:一位来自深圳的11岁肥胖患儿,由于出现了脂肪肝、糖尿病等健康隐患。紧张的父亲决定辞职,全程监督孩子减肥:每天走路3公里上下学;严格限制饮食,只准吃魔芋等低热量食物;另外,还每天陪跑1个小时,不准坐电梯回家,周末额外还去爬山……一个月监控训练下来,取得了可喜的成绩,孩子体重减轻近2公斤。家长似乎看到了胜利的曙光,决定继续坚持。但奇怪的是第二个月孩子的体重回到了原来的水平,之后的两个月还增重了两斤。这位父亲百思不得其解,一切都在他严密的监控下,孩子也非常配合,这到底是怎么一回事呢?通过对这个孩子进行细致观察与交流,终于从孩子的口中知道了真相——孩子爱吃,但他知道父亲为他制定的计划是不可违抗的。经过了一个月的煎熬后,他终于忍不住迈出了自己的“偷吃”的第一步——在上学期间,他把自己的书卖给同学换了钱,立即到学校小卖部买薯片、膨化食品等零食吃。周末在家,则提前与送外卖的人串通好,到某个时间点按门铃,只说是某某同学想上来问问作业的事情。执着的父亲为了不影响儿子的减肥,便让儿子下楼5分钟尽快上来。在这个空档里,儿子在楼下迅速地将送来的外卖吃光……虽然减肥靠的是管住嘴、迈开腿,但缺乏科学管理方法的情况下,不少肥胖儿童都做不到。他们除了吃得多、动得少之外,还存在着包括运动、饮食、生活行为的偏差。肥胖的孩子通常都很懒,因此他们的心肺有氧能力下降,比如上几级楼梯就气喘吁吁;而吃饭特别快是许多肥胖孩子的共性,有研究发现,即使同样的进食量,进食快比进食慢更容易肥胖;有的孩子好吃,不吃到嗓子眼则不放筷子。这些孩子的行为偏差,必须进行行为矫正才行,而不是靠威逼和恐吓,但行为矫正犹如戒毒一样难。行为纠正+科学管理是长期作用的过程儿童肥胖分为单纯性肥胖和病理性肥胖。后者多由某种疾病或药物所导致,如肾病的患儿长期使用皮质激素治疗、垂体的肿瘤、ACTH分泌过多等。在决定为孩子减肥前,应该查清楚肥胖的原因。不少家长往往因为没认识到肥胖是疾病,因此将减肥的希望寄托在一些不规范的“减肥班”上,不但收效甚微,甚至对孩子的健康造成损害。虽然减肥大多数的建议就是少吃、多动。但吃多少才是少?运动多少才是多?而所谓的饥饿疗法、半饥饿、变相饥饿等饮食控制疗法,更是在影响儿童健康的同时,让肥胖孩子对减肥避之不及,挨饿的痛苦甚至让孩子加倍地进食。对于肥胖儿童行为矫正的第一步,是教会孩子慢慢吃。另一方面,流行于成人的运动减肥也未必适合孩子。肥胖控制的效果不能只看重单纯的体重下降,而是减少多余脂肪的堆积,同时还要考虑到孩子生长发育的需要,以及不要因过度疲劳而让孩子产生厌倦、害怕、躲避的心态,这必将不利于接下来的体重控制。尤其是初期建议采取中等强度的运动,可以结合一些趣味性的运动。家长一定要认识到肥胖是一种疾病,对肥胖儿童关键是进行体重控制而不是减肥,尽可能找出肥胖儿童的偏差行为,设定中介行为与靶行为,并依据肥胖儿童的心肺有氧能力给予个体化的处方运动,结合膳食管理与心理干预方案。同时家长共同参与,采取开放式管理模式,以便将这些方法贯彻到孩子今后的日常生活中去。
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常,为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论,制定以下指南供临床参考。芜湖市第一人民医院儿童内分泌科潘嘉严[定义]性早熟是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量,提前激活性腺轴功能,导致性腺发育和分泌性激素,使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟,其过程呈进行性发展,直至生殖系统发育成熟。[病因] 1.中枢神经系统器质性病变。2.外周性性早熟转化而来。3.特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80%~90%为ICPP;男性患儿则相反,80%以上是器质性的。[诊断]应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟,继之进行病因的鉴别诊断。一、诊断依据1.第二性征提前出现:女童8岁前,男童9岁前。2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。(1)促性腺激素基础值:如果第二性征已达青春中期程度时,血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛,如>5.0IU/L,即可确定其性腺轴已发动,不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(2)GnRH激发试验:本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段,GnRH可使促性腺激素分泌释放增加,其激发峰值即可作为诊断依据。GnRH激发试验方法:常规用GnRH(戈那瑞林)2.5 μg/kg或100μg/m2静脉注射,于0min、30min、60min、90min时采血样,测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略),合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强,峰值在60~120min出现,但不推荐其在常规诊断中使用。诊断CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值:取决于所用的促性腺激素检测方法,用放射免疫法测定时,LH峰值在女童应>12.0IU/L、男童>25.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6~1.0时可诊断CPP(注:LH峰是指激发试验中各时间点的LH最高值,FSH峰是指激发试验中各时间点的FSH最高值);用免疫化学发光法(ICMA)测定时,LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6(两性)可诊断CPP;如LH峰/FSH峰>0.3,但<0.6时,应结合临床密切随访,必要时重复试验,以免漏诊。< p="">3.性腺增大:女童在B超下见卵巢容积>1m1,并可见多个直径>4mm的卵泡;男童睾丸容积≥4ml,并随病程延长呈进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中,1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短,则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值;卵巢大小亦然。对此类 患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况,必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年~1年左右(B2~B3期)出现,持续1~2年;但也有较迟者,甚至有5%左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8~10ml左右时或变声前一年,持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间,并非是诊断CPP的特异性指标,病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显,而外周性性早熟亦可能有骨龄提前;性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上,CPP的诊断是综合的,核心问题是必须符合为GnRH依赖性,临床随访性征发育呈进行性有重要意义。二、病因诊断须注意收集与CPP病因有关的病史,如感染、中枢神经系统病变等相关症状;对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤,需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。三、鉴别诊断虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟,但应鉴别以下情况:1.单纯性乳房早发育:即部分中枢性性早熟(PICPP),GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高),但LH升高不显(多数<5iu/l),且fsh/lh>1。但值得注意的是,在无任何临床先兆表现的情况下,PICPP会转化为CPP。因此,诊断PICPP后需定期随访,尤其是对乳房反复增大或持续不退者,必要时重复激发试验。2.由非中枢性性早熟转化而来的CPP:如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等,必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3.先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型,早期患儿的血LH基础值升高,但在GnRH激发后不升高,病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[药物治疗]CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心,还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotroping releasing hormone analogue,GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin);前者如DecapeptyI Dep和Diphereline;后者为Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨骺的增长和融合,尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。一、GnRHa的应用指征1.为达改善成年期终身高目的,适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿,即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者,具体建议如下:(1)骨龄:骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高:女童≤150 cm,男童≤160em,或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高SDS<—2SDS。(4)性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2. 慎用的指征:有以下情况时改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12..5岁;(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。3. 不宜应用的指征:有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著:(1)骨龄女童≥12.5岁,男童≥13.5岁;(2)女童初潮后,或男童遗精后1年。4. 不需应用的指征:(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时,不需要治疗。 (2)骨龄虽提前,但身高生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。然而,由于青春成熟进程是动态的,对每个个体的判断也应是动态的,一旦CPP诊断确立,对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化,定期再评估治疗的必要性,按需制定治疗方案。二、GnRHa应用方法1.剂量:首剂80-100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次(不超过5周),剂量60-80μg/kg,剂量需个体化,根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展),抑制差者可参照首剂量,最大量为3.75 mg/次。为确切了解骨龄进展的情况,临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。2.治疗中的监测:治疗过程中每2~3个月检查第二性征以及测量身高;首剂3个月末复查GnRH激发试验,如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适;此后,对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数),男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次,女童同时复查子宫、卵巢B超。3.疗程:为改善成年期身高,GnRHa的疗程一般至少需要2年,女童在骨龄12.0~12.5岁时宜考虑停止治疗,此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者,如其年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁),预测身高可达到遗传靶身高时可以停药,使其性腺轴功能重新启动,应定期追踪。三、停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。四、GnRHa治疗中生长减速的处理GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显,半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm/年左右),部分患儿在治疗1~2年后生长速度<4 cm/年,此时 GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高,尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善,反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速,但应注意的是,对骨龄≥13.5岁(女)或15岁 (男)的患儿,因骨生长板的生长潜能已耗竭,即使加用rhGH,生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征,一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用;GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U/(k g搠)],应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。[病因治疗]对于非特发性CPP,应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗,对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是,下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿,如无颅压升高表现则暂缓手术,仅按ICPP处理。综上所述,性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变,尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗,但需合理掌握应用指征,治疗中应监测、判断、掌握生长/成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。(杜敏联 执笔 王慕逖 审定)参与该指南讨论和审阅的专家: 王慕逖 杜敏联 沈永年 罗小平 卢忠启 张璧涛 王志超 朱逞 杨艳玲 刘戈力 李堂 顾学范 沈水仙 王伟 刘丽 熊丰 读后小结:近几年儿科内分泌代谢专业发展迅速,许多疾病逐渐被大家认识,CPP作为儿科内分泌疾病中性发育异常的一个主要疾病,随着社会大环境的变化,CPP的发病逐渐增多,大家对其认识也逐渐加深。这篇指南的制订,对指导临床治疗是非常有意义的,因为:1.国内儿科专科医生对CPP的认识程度是参差不齐的;2.治疗常常不规范,有扩大化趋势;3.药物治疗昂贵,GnRHa是目前治疗真性性早熟唯一的疗效肯定的治疗药物。指南的治疗方法中对中药治疗真性性早熟只字未提。这篇指南重点在于诊断标准和治疗监测、随访。4.在临床上诊断方面,还有一点指南中未提出,但目前已作为诊断依据即:“女性10岁前出现初潮,可作为性早熟的诊断依据”。对于骨龄诊断方面,国内广泛常用的GP图谱法准确度有限,有条件最好能采用TW3评分法,并做成年身高预测(由于预测身高只能通过当时的骨龄、年龄和身高,按照正常生长发育规律去预测成年身高。而真性性早熟儿童不能按照正常生长规律生长,预测身高可靠性有限。但至少可为制定初始治疗方案时提供参考依据,和用于治疗前后对比)。虽然指南中对于CPP的诊疗,强调了“临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。”但现在有很多医师由于工作过忙,不能亲自评估,这对用药剂量的适时调整明显不利。还有指南中的测定值的问题,GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值,卵巢大小也是这样的。这需要在诊断时需动态观察、综合分析,骨龄提前并非是诊断CPP的特异性指标。鉴别诊断中要注意的是单纯性乳房发育,很容易误诊,导致治疗扩大化。另外,女孩8岁之前出现性发育才可下性早熟的诊断。但女孩以乳房发育为最初发育迹象,与男孩以睾丸增大为发育迹象相比,不是很科学。理想一点来说女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理,因为卵巢发育后性激素才会增加,之后才会有乳房发育,但卵巢在腹腔内,不做B超无法事先知道。且乳房发育距初潮时间不同人相差很大,有相差4~5年者,有不足一年者,因此不能绝对化。发育年龄超过性早熟诊断标准年龄,但女孩10前,男孩11岁前出现发育迹象,如果预测成年身高较低时,可下青春期发育提前的诊断,可以进行医学干预。5.治疗方面:对于GnRHa应用指征,指南中首次详细的描述了慎用、不宜和不需治疗的指征。指南所列指征是针对CPP治疗的共性指标,虽然相对保守,特殊情况下可适当放宽骨龄指标,但放宽骨龄指标一般以不超过0.5岁宜,如果骨龄过大,使用GnRHa,至少对提高终身高意义不大。对于治疗中生长减速的处理,指出了详细的处理原则,对于rhGH的使用指征必须严格控制,rhGH+GnRHa联合治疗费用昂贵。GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即不同病人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年需要定期复查。治疗后第一个月,之后每3个月都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超、性激素水平等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。对于骨龄较大者,首剂加强更有必要。在某些有关性早熟治疗的科研观察项目中,为了便于观察治疗结果,建议体重20KG以上真性性早熟儿童,GnRHa剂量一律全针,20KG以下,一律半支。近期国内也有专家建议(特别是一些大型医院,由于患者过多,精细化治疗难以做到),对于真性性早熟治疗,“不论年龄、体重,GnRHa一律全针,中途不减量”。这样虽然可以减少医生的负担,也可减少接受治疗者复查的痛苦和检查费用,但有可能造成抑制过度或骨龄、体重过大者不加强可能造成抑制不足。目前也确实有部分以欧洲为代表的儿童内分泌专家建议,GnRHa使用高剂量,尽可能抑制骨龄增长,生长减速时联合生长素。但欧洲医疗保障制度完善,家长不需要承担费用,且欧洲GnRHa有3.75mg、7.5mg,还有11.5mg的剂型(3个月长效剂型,不方便剂量调整),而国内只是3.75mg和1.87mg两种剂型,对于体重、骨龄较大,性发育旺盛者,不加强有可能受影响控制效果。同时,目前也有以日本为代表的儿童内分泌专家建议严格定期复查,适时调整GnRHa剂量的精细化治疗。精细化治疗,虽然复查可能需要更详细,医生也需要付出更多精力,但常常能获得更好的治疗效果。毕竟终身高结果方面,有可能对儿童、青少年造成终身影响,家长治疗的主要目的也常常是为了提高终身高。本人积极建议最好能精细化治疗!GnRHa治疗初期,由于性发育处于较旺盛阶段,GnRHa治疗常常需要较大剂量或首剂加强。在性发育得到一定控制后,GnRHa的用量多数需要适当减少(当然,还需要考虑不同体重等因素),另外,如果初期的大剂量,身高增长可能抑制过度。 治疗时间不宜过短,由于GnRHa的使用初期,有短时间的促进性发育和促进骨龄增长的作用,之后才有性激素的缓慢下降,治疗前半年,抑制骨龄增长常常不显著。后半年稍明显,第二年才更明显。再说任何治疗都需要有一个目的,时间过短,意义不大。GnRHa之所以能起比较长时间的作用(长效)的原理是做制成崩解时限不同的微囊,微囊最长释放时间不超过28天,过度延长注射时间是不合适的!6、治疗长期性,需要事先详细评估,制订周密的长期规划。由于这方面治疗是个长期过程,事先需要详细评估,尤其需要详细评估骨龄后,做个成年身高预测。知道不治疗能长多高,才能知道是否需要治疗或制订更合理的治疗方案。现在有很多医生,治疗前未详细评估,缺乏长远计划。“先用用看,长慢了就加生长素”。如果用药前预测成年身高相对正常,使用GnRHa后,即使不能明显提高成年身高,至少要能防止因为早熟,骨龄进展过快,造成的预测成年身高下降,否则使用GnRHa的意义就小了。预测成年身高较正常的情况下,为什么还要用生长素?需要做的可能是详细检查后,适时调整GnRHa的剂量。对于骨龄较大,预测成年身高过低,生长素的时间已经很有限的,就需要尽早联合生长素,如果等待时间过久,治疗机会就会越少。另外,用药需要有相应的用药指征,停药也需要有相应的停药指标,治疗前,还要考虑什么样的方案,能更早达到停药指标。7、指南中“首剂3个月末复查GnRH激发试验”只能作为治疗是否有效的指标之一,并不能作为最佳剂量调整指标。因为剂量越大,能有效控制可能性越大。
身高测量:无论是矮小还是性早熟患者,治疗后每月测量身高是必须的,由于一个月时间内身高变化毕竟较小,需要尽量准确测量。准确测量身高需要注意“四同”:①相同的时间,由于站立或坐起后,人的脊柱的椎间隙会受到压缩,早晚身高会不同,相同的时间测量才有可比性;②相同的测量尺;③同一测量者测者,不同的人,尺卡在头部的松紧度会有差别;④孩子相同的站立方法(要求脱鞋、脚跟、臀部、肩部和头部全部靠墙,挺胸、收腹、腰部尽量挺直、两眼平视,头部不要过仰,否则测不到头部的最高点)。如果在家测量,可在墙上贴一张纸,每次测量后在纸上画一条线,不需要每测量出具体高度,只需要区分出与上一月的差距即可。在家测量时一定注意尺与地面水平,需要用直角三角尺,或用硬的书本,一条边贴墙,另一条边与地面水平。时常会有家长反应,“孩子上个月增长了2CM,这个月怎么一点没长?”,主要还是与测量误差有关。治疗时间长一点后,可用几个月的增长幅度去平均(注意:平时不要过于频繁测量身高,一般情况下,身高、体重每月测量一次即可,否则容易给孩子造成心理压力,心理压力过大,不利于长高)。由于药物剂量一般按体重计算,如果体重变化超过10%,有可能需要调整药物剂量(半年复查期内,体重要注意适当控制,变化尽量不要超过10%)。生长素治疗复查时间及项目:对于应用生长素治疗者,治疗3个月后,需要复查甲状腺素(主要查FT3、FT4和TSH)和空腹血糖。由于治疗者多为矮小患者,过去生长速度过慢,甲状腺素需要量较少,生长明显加速后,甲状腺素需要量增加,少数人可能引起甲状腺素的相对不足。甲状腺素不足,需要短时间内口服左甲状腺素片,否则会影响生长素的疗效(也有少数甲状腺素调节过度出现甲状腺素稍高者,此时只要TSH不过低,也般不需要处理,继续使用生长素常常会自动降至正常)。半年左右复查时,除需要检查甲状腺素和血糖外,还需要检查骨龄和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)(由于复查IGF是为了了解用药后的情况,复查时要尽量继续用药,否则影响结果的可靠性。且不同医院的IGF检查结果可能有较大差异,也有一些医院的试剂可靠性不一定高。IGF的复查,既是用药安全性的重要指标,也是生长素剂量调整的重要指标。国外最新资料表明,根据IGF结果适时调整生长素剂量,治疗效果明显好于传统固定剂量。之后的复查,一般半年一次即可,治疗1年时复查,最好还能复查肝肾功能(可与血糖一起做)。生长激素激发试验,只要做对相对规范,不论治疗与否,除非极个别特殊情况外,原则是不需要再做。因此,治疗后复查时,不需要再做生长激素的激发试验了。生长素剂量调整:生长素短时间内一般不需要调整,体重变化不超过10%一般不需要调整,即使调整,也不仅仅根据生长速度或体重。还需要考虑不同病因,初次用药前的生长素激发试验结果、青春发育情况、骨龄大小,特别是IGF-1和IGFBP-3复查结果等。定期复查也很有必要!治疗效果虽然很重要,用药安全性更重要!生长素剂量的范围较宽,我们对于骨龄较小,治疗时间较充裕者,一般从正常范围内较小剂量开始,如果小剂量效果较好,费用相对较低,副作用也更少出现,如果效果不理想,再考虑调整剂量。对于骨龄较大,治疗时间有限的儿童,一般从正常剂量的中等或偏大开始,因为时间有限,慢慢观察有可能影响最终治疗效果。生长素停药指标:对于年龄较小就开始治疗者,可在身高达到或略超过同龄人身高时(一般需要2~3年或更长)可暂时先停一段时间,待身高又明显低于同龄人时再用。对于骨龄较大者,由于治疗时间有限,停药的指标是连续三个月,月生长速率小于4mm时停用(虽然此时应用可能每月还可提高1、2mm,但可用时间已经很少,已经没有实质意义)。但对于用药期间身高已经接近正常成年身高者,也可考虑停药,但停药前需要详细评估是否达到治疗目的。GnRHa治疗复查项目和剂量调整:由于性早熟患者的GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即每个人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年到一年需要时常复查。治疗后2个月、半年都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超(女孩,男孩只需测睾丸大小)、性激素水平[一般为性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2(女)或T(男)],必要时复查GnRH激发试验等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。按照性早熟指南要求,骨龄最好能详细评估,因为相隔时间短,不详细评估难以辩明骨龄增长情况,不利于剂量调整。联合应用生长素者,还需要复查生长素治疗后相关项目。GnRHa的剂量调整主要在前半年,半年后,如果没有特殊情况变化,一般是半年一次,复查项目同半年时复查。目前在GnRHa治疗两个月以上复查时,时常采用检查注射GnRHa后1小时左右的性激素的方法,这样相当于一次简易激发试验(首剂有加强者,注射第三针常常不足1个半月,一般不查注射后一小时值),除非治疗不顺利,复查时,一般很少再做规范的GnRH激发试验。GnRHa停药指标:应用一般不少于两年,在骨龄与年龄相当,且达到或接近正常性发育年龄,预测身高稍高于目标身高时(一般要高出2~3cm)时可考虑停药。对于女孩,一般在骨龄不过大的情况下,年龄要大于10岁,身高在150CM左右才考虑停药。因为停药后,还有2~3个月的骨龄生长较缓慢时间,但之后常常有2~4个月的骨龄较快生长期,后期骨龄快速生长可能会降低预测身高。或者在女孩骨龄大于13.5岁,男孩骨龄大于14.5岁时停药,此时即使联合使用生长素,也不能起到提高终身高作用了,但生长素还可考虑继续用。对于假性或部分性性早熟口服中药者,一般是每3个月复查B超、性激素(一般检查性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2),必要时复查GnRH激发试验。半年复查骨龄。注射重组人生长激素后注意事项:由于生长素是人体每天都会正常分泌的一种激素,rhGH是与人体自身分泌的生长激素完全一致,用药期间,不需要把出现的任何异常情况都与rhGH相关联。生长素也不会象有些人想象的那样会促进性发育或促进骨龄增长(虽然生长素缺乏者可能原来骨龄过小,应用生长素使其正常后,有向正常骨龄过渡的可能),否则就不可能用于提高终身高了。如果生病较重时,由于自身生长会受影响,可考虑停用几天。平时有特殊情况,停用几天也没有多大问题。由于正常人也每天分泌生长素,用药期间应用一般药物或注射预防疫苗等不受影响。GnRHa是将正常人的促性腺激素释放激素(GnRH,一种10肽)中的一个氨基酸替换,使之与垂体上的促性腺激素释放激素受体结合力更强,而又起不到应有的促性腺激素释放的作用而达到抑制青春发育的目的。总体上安全性良好。说明书上有些副作用主要是针对成人的,因为成年性激素水平较高,突然抑制后会引起骨质疏松等一系列性激素下降的副作用,而早熟儿童,本来性激素水平就应该很低,性激素下降后,才更符合正常生理过程,一般不会出现性激素减低的相应副作用。用药期,遇生病时应用一般药物或注射预防疫苗不受影响,假性性早熟时口服中药也一样。
生长激素缺乏症的治疗,其治疗原则就是“缺什么补什么,差多少给多少” ,说来容易。但是,实际上却并非如此简单。补充生长激素之前,首先要除外禁忌症。对于骨骺已经闭合的患者,大量的补充生长激素不仅不能使身高进一步增长,而且还会造成生长激素过多带来的一系列问题。通过简单的骨龄检查即可以确定骨骺是否已经闭合,是否还存在长高的空间。有些就诊较晚的生长激素缺乏症或性早熟引起的骨骺提前闭合的患者,都没有再尝试补充生长激素治疗的必要。其次,对于怀疑恶性肿瘤或者原有肿瘤治疗后尚未稳定的儿童,都不建议补充生长激素治疗。一般来说,生理性补充生长激素一般不会让一个健康人长出肿瘤;目前也没有任何一种肿瘤患者需要降低体内生长激素进行治疗方法。但是,理论上生长激素会刺激体内所有组织细胞包括的肿瘤加速生长,而且不能保证所谓的生理补充治疗就一定是真正生理的模式。很多情况下通过现有的医学手段,并不能100%排除肿瘤的可能性,尤其是在肿瘤仍然处于非常早期的时候。所以,在补充生长激素之前进行详细、全面的评估是十分必要的,根据病因治疗是所有治疗的核心,在没有禁忌的情况下补充生长激素才是安全的。有些时候,权衡利弊是很困难的,一边治疗一边严密观察是折中的办法。 至于何种情况才能够补充生长激素,补充多少生长激素,这些都是十分复杂而具体的专业问题,还需要有经验的内分泌医生来判定。目前只能通过打针来补充生长激素,尚未出现口服制剂。药物的起始用量是根据病因以及患者的体重来决定的,需要在治疗的过程中观察身高、体重增长的情况随时调整。在治疗的过程中,准确、多次地记录患儿的身高对于观察疗效无疑是至关重要的,每次选择相同的测量方法、甚至用同一个测量器具、一天中大致相同的测量时点和同一个测量人员来进行身高测量而且重复3次取平均值,如此才会减少不必要的误差。此外,在补充生长激素的同时,足够的营养和适量的运动也是获得良好疗效的必要条件。 在治疗的过程中,除了需要监测身高增长的情况以外,还需要注意有没有不良反应的出现。现有的生长激素制剂,其化学结构与人体自身产生的生长激素完全一样,因而总的来说,适量的补充生长激素是安全的,并不会带来过多的不良反应。最值得注意的仍然是肿瘤的问题。对于以往有过肿瘤病史或者是目前不能完全除外肿瘤的患儿,在补充生长激素治疗的同时,需要增加到医院就诊的次数,严密观察,随时警惕肿瘤进展的可能性。现有的手段并不能够发现非常微小的肿瘤病灶,原有的肿瘤是否真的被“根治”很难确定,很多时候,在充分权衡利弊之后,仍然可以尝试补充生长激素。其他不良反应包括股骨头滑脱、生长加速引起的骨骼疼痛、原有脊柱侧弯加重等,但这些问题在正常的生长过程中也可能出现。还有较为罕见的胰腺炎、暂时男性乳房发育等。其他所谓的“不良反应”是否存在还有待进一步的确认包括对糖代谢、甲状腺激素的影响等。就目前来看,这些影响相对轻微。 如果说生长激素治疗有效,也没有发现明显的不良反应,那么一般需要治疗多久呢?由于其价格相对高昂,而且随着体重的增加,花费还会进一步增加,因此疗程也是一个很重要的问题。一般来讲,在开始生长激素替代治疗的初期,身高的增长是显著的,但是随着治疗时间的延长,身高增长的速度逐渐趋于正常。当每年身高增长低于2.5cm的时候,继续延长用药时间并不能对身高有太大改善,也就是终止治疗的时候了。当然,如果在治疗过程中出现了不良反应,在权衡利弊之后,可以考虑提前终止治疗。 理论上,生长激素伴随一生。成人也分泌一定量的生长激素,对情绪和物质代谢有重要影响。因此,近来认为,生长激素缺乏症患者应该终生使用生长激素替代治疗。成人生长激素缺乏症(AGHD)所需的生长激素的剂量是儿童促生长剂量的1/5~1/7,每日只需约1U左右。此外,还需要注意的是:一部分特发性(原发性)生长激素缺乏症儿童,长大成人后生长激素分泌可完全恢复正常。因此,在骨骺关闭、身高增长停止、决定是否进行成人生长激素替代治疗时,应该重新评价患者生长激素的分泌情况。 总的来说,在补充生长激素的过程中,需要遵医嘱定期到医院随诊,监测身高、体重的增长,定期复查骨龄以及相关激素的水平,警惕不良反应的发生,根据情况调整药物剂量,才能达到最大获益。