中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常,为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论,制定以下指南供临床参考。[定义]芜湖市第一人民医院儿科潘嘉严 性早熟是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量,提前激活性腺轴功能,导致性腺发育和分泌性激素,使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟,其过程呈进行性发展,直至生殖系统发育成熟。[病因] 1.中枢神经系统器质性病变。 2.外周性性早熟转化而来。 3.特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80%~90%为ICPP;男性患儿则相反,80%以上是器质性的。[诊断]应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟,继之进行病因的鉴别诊断。一、诊断依据1.第二性征提前出现:女童8岁前,男童9岁前。2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。(1)促性腺激素基础值:如果第二性征已达青春中期程度时,血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛,如>5.0IU/L,即可确定其性腺轴已发动,不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(2)GnRH激发试验:本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段,GnRH可使促性腺激素分泌释放增加,其激发峰值即可作为诊断依据。GnRH激发试验方法:常规用GnRH(戈那瑞林)2.5 μg/kg或100μg/m2静脉注射,于0min、30min、60min、90min时采血样,测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略),合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强,峰值在60~120min出现,但不推荐其在常规诊断中使用。诊断CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值:取决于所用的促性腺激素检测方法,用放射免疫法测定时,LH峰值在女童应>12.0IU/L、男童>25.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6~1.0时可诊断CPP(注:LH峰是指激发试验中各时间点的LH最高值,FSH峰是指激发试验中各时间点的FSH最高值);用免疫化学发光法(ICMA)测定时,LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6(两性)可诊断CPP;如LH峰/FSH峰>0.3,但<0.6时,应结合临床密切随访,必要时重复试验,以免漏诊。3.性腺增大:女童在B超下见卵巢容积>1m1,并可见多个直径>4mm的卵泡;男童睾丸容积≥4ml,并随病程延长呈进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中,1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短,则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值;卵巢大小亦然。对此类 患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况,必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年~1年左右(B2~B3期)出现,持续1~2年;但也有较迟者,甚至有5%左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8~10ml左右时或变声前一年,持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间,并非是诊断CPP的特异性指标,病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显,而外周性性早熟亦可能有骨龄提前;性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上,CPP的诊断是综合的,核心问题是必须符合为GnRH依赖性,临床随访性征发育呈进行性有重要意义。二、病因诊断须注意收集与CPP病因有关的病史,如感染、中枢神经系统病变等相关症状;对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤,需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。三、鉴别诊断虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟,但应鉴别以下情况:1.单纯性乳房早发育:即部分中枢性性早熟(PICPP),GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高),但LH升高不显(多数<5IU/L),且FSH/LH>1。但值得注意的是,在无任何临床先兆表现的情况下,PICPP会转化为CPP。因此,诊断PICPP后需定期随访,尤其是对乳房反复增大或持续不退者,必要时重复激发试验。2.由非中枢性性早熟转化而来的CPP:如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等,必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3.先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型,早期患儿的血LH基础值升高,但在GnRH激发后不升高,病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[药物治疗]CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心,还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotroping releasing hormone analogue,GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin);前者如DecapeptyI Dep和Diphereline;后者为Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨骺的增长和融合,尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。一、GnRHa的应用指征1.为达改善成年期终身高目的,适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿,即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者,具体建议如下:(1)骨龄:骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高:女童≤150 cm,男童≤160em,或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高SDS<—2SDS。(4)性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2. 慎用的指征:有以下情况时改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12..5岁;(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。3. 不宜应用的指征:有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著:(1)骨龄女童≥12.5岁,男童≥13.5岁;(2)女童初潮后,或男童遗精后1年。4. 不需应用的指征:(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时,不需要治疗。 (2)骨龄虽提前,但身高生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。然而,由于青春成熟进程是动态的,对每个个体的判断也应是动态的,一旦CPP诊断确立,对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化,定期再评估治疗的必要性,按需制定治疗方案。二、GnRHa应用方法1.剂量:首剂80-100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次(不超过5周),剂量60-80μg/kg,剂量需个体化,根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展),抑制差者可参照首剂量,最大量为3.75 mg/次。为确切了解骨龄进展的情况,临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。2.治疗中的监测:治疗过程中每2~3个月检查第二性征以及测量身高;首剂3个月末复查GnRH激发试验,如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适;此后,对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数),男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次,女童同时复查子宫、卵巢B超。3.疗程:为改善成年期身高,GnRHa的疗程一般至少需要2年,女童在骨龄12.0~12.5岁时宜停止治疗,此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者,如其年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁),预测身高可达到遗传靶身高时可以停药,使其性腺轴功能重新启动,应定期追踪。三、停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。四、GnRHa治疗中生长减速的处理GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显,半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm/年左右),部分患儿在治疗1~2年后生长速度<4 cm/年,此时 GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高,尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善,反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速,但应注意的是,对骨龄≥13.5岁(女)或15岁 (男)的患儿,因骨生长板的生长潜能已耗竭,即使加用rhGH,生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征,一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用;GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U/(k g搠)],应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。[病因治疗]对于非特发性CPP,应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗,对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是,下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿,如无颅压升高表现则暂缓手术,仅按ICPP处理。综上所述,性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变,尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗,但需合理掌握应用指征,治疗中应监测、判断、掌握生长/成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。(杜敏联 执笔 王慕逖 审定) 参与该指南讨论和审阅的专家: 王慕逖 杜敏联 沈永年 罗小平 卢忠启 张璧涛 王志超 朱逞 杨艳玲 刘戈力 李堂 顾学范 沈水仙 王伟 刘丽 熊丰读后小结:近几年儿科内分泌代谢专业发展迅速,许多疾病逐渐被大家认识,CPP作为儿科内分泌疾病中性发育异常的一个主要疾病,随着社会大环境的变化,CPP的发病逐渐增多,大家对其认识也逐渐加深。这篇指南出来的的是非常及时的,因为 1.国内儿科专科医生对CPP的认识程度是参差不齐的;2.治疗常常不规范,有扩大化趋势;3.药物治疗昂贵,GnRHa是目前治疗真性性早熟唯一的疗效肯定的治疗药物。指南的治疗方法中对中药治疗真性性早熟只字未提。这篇指南重点在于诊断标准和治疗监测、随访。4.在临床上诊断方面,还有一点指南中未提出,但目前已作为诊断依据即:“女性10岁前出现初潮,可作为性早熟的诊断依据”。对于骨龄诊断方面,国内广泛常用的GP图谱法准确度有限,有条件最好能采用TW3评分法,并做成年身高预测(由于预测身高只能通过当时的骨龄、年龄和身高,按照正常生长发育规律去预测成年身高。而真性性早熟儿童不能按照正常生长规律生长,预测身高可靠性有限。但至少可为制定初始治疗方案时提供参考依据,和用于治疗前后对比)。虽然指南中对于CPP的诊疗,强调了“临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。”但现在有很多医师由于工作过忙,不能亲自评估,这对用药剂量的适时调整明显不利。还有指南中的测定值的问题,GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值,卵巢大小也是这样的。这需要在诊断时需动态观察、综合分析,骨龄提前并非是诊断CPP的特异性指标。鉴别诊断中要注意的是单纯性乳房发育,很容易误诊,导致治疗扩大化。另外,女孩8岁之前出现性发育才可下性早熟的诊断。但女孩以乳房发育为最初发育迹象,与男孩以睾丸增大为发育迹象相比,不是很科学。理想一点来说女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理,因为卵巢发育后性激素才会增加,之后才会有乳房发育,但卵巢在腹腔内,不做B超无法事先知道。且乳房发育距初潮时间不同人相差很大,有相差4~5年者,有不足一年者,因此不能绝对化。发育年龄超过性早熟诊断标准年龄,但女孩10前,男孩11岁前出现发育迹象,如果预测成年身高较低时,可下青春期发育提前的诊断,可以进行医学干预。5.治疗方面,对于GnRHa应用指征,指南中首次详细的描述了慎用、不宜和不需治疗的指征。指南所列指征是针对CPP治疗的共性指标,虽然相对保守,特殊情况下可适当放宽骨龄指标,但放宽骨龄指标一般以不超过0.5岁宜,如果骨龄过大,使用GnRHa,至少对提高终身高意义不大。对于治疗中生长减速的处理,指出了详细的处理原则,对于rhGH的使用指征必须严格控制,rhGH+GnRHa联合治疗费用昂贵。GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即不同病人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年需要定期复查。治疗后第一个月,之后每3个月都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超、性激素水平等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。对于骨龄较大者,首剂加强更有必要。在某些有关性早熟治疗的科研观察项目中,为了便于观察治疗结果,建议体重30KG以上真性性早熟儿童,GnRHa剂量一律全针,30KG以下,一律半支。近期国内也有专家建议,对于真性性早熟治疗,“不论年龄、体重,GnRHa一律全针,中途不减量”。这样虽然可以减少医生的负担,也可减少接受治疗者复查的痛苦和检查费用,但有可能造成抑制过度或骨龄、体重过大者不加强抑制不足。目前也确实有以欧洲代表的儿童内分泌专家建议,GnRHa使用高剂量,尽可能抑制骨龄增长,并尽可能联合生长素。但欧洲医疗保障制度完善,家长不需要承担费用,且欧洲GnRHa有3.75mg、7.5mg,还有11.5mg的剂型,而国内只是3.75mg和1.87mg两种剂型,对于体重、骨龄较大者,不加强控制效果有可能受影响。同时,目前也有以日本为代表的儿童内分泌专家建议严格定期复查,适时调整GnRHa的精细化治疗。精细化治疗,虽然复查可能需要更详细,医生也需要付出更多精力,但常常能获得更好的治疗效果。毕竟终身高结果方面,有可能对儿童、青少年造成终身影响,家长治疗的主要目的也常常是为了提高终身高。本人积极建议最好能精细化治疗!治疗时间不宜过短,由于GnRHa的使用初期,有短时间的促进性发育和促进骨龄增长的作用,之后才有性激素的缓慢下降,治疗前半年,抑制骨龄增长常常不显著。后半年稍明显,第二年才更明显。再说任何治疗都需要有一个目的,时间过短,意义不大。 GnRHa之所以能起比较长时间的作用(长效)的原理是做制成崩解时限不同的微囊,微囊最长释放时间不超过28(达菲林)或33(抑那通)天,过度延长注射时间是不合适的!6、指南中“首剂3个月末复查GnRH激发试验”只能作为治疗是否有效的指标之一,并不能作为最佳剂量调整指标。因为剂量越大,能有效控制可能性越大。
矮小症、性早熟患者治疗后复查及注意事项身高测量:无论是矮小还是性早熟患者,治疗后每月测量身高是必须的,由于一个月时间内身高变化毕竟较小,需要尽量准确测量。准确测量身高需要注意“四同”:①相同的时间,由于站立或坐起后,人的脊柱的椎间隙会受到压缩,早晚身高会不同,相同的时间测量才有可比性;②相同的测量尺;③同一测量者测者,不同的人,尺卡在头部的松紧度会有差别;④孩子相同的站立方法(要求脱鞋、脚跟、臀部、肩部和头部全部靠墙,挺胸、收腹、腰部尽量挺直、两眼平视,头部不要过仰,否则测不到头部的最高点)。如果在家测量,可在墙上贴一张纸,每次测量后在纸上画一条线,不需要每测量出具体高度,只需要区分出与上一月的差距即可。在家测量时一定注意尺与地面水平,需要用直角三角尺,或用硬的书本,一条边贴墙,另一条边与地面水平。时常会有家长反应,“孩子上个月增长了2CM,这个月怎么一点没长?”,主要还是与测量误差有关。治疗时间长一点后,可用几个月的增长幅度去平均(注意:平时不要过于频繁测量身高,一般情况下,身高、体重每月测量一次即可(并建议做好记录),否则容易给孩子造成心理压力,心理压力过大,不利于长高)。由于药物剂量一般按体重计算,如果体重变化超过10%,有可能需要调整药物剂量(半年复查期内,体重要注意适当控制,变化尽量不要超过10%)。生长素治疗复查时间及项目:对于应用生长素治疗者,治疗3个月后,需要复查甲状腺素(主要查FT3、FT4和TSH)和空腹血糖。由于治疗者多为矮小患者,过去生长速度过慢,甲状腺素需要量较少,生长明显加速后,甲状腺素需要量增加,少数人可能引起甲状腺素的相对不足。甲状腺素不足,需要短时间内口服左甲状腺素片,否则会影响生长素的疗效(也有少数甲状腺素调节过度出现甲状腺素稍高者,此时只要TSH不过低,也般不需要处理,继续使用生长素常常会自动降至正常)。半年左右复查时,除需要检查甲状腺素和血糖外,还需要检查骨龄和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)(由于复查IGF是为了了解用药后的情况,复查时要尽量继续用药,否则影响结果的可靠性。IGF的复查,既是用药安全性的重要指标,也是生长素剂量调整的重要指标。国外最新资料表明,根据IGF结果适时调整生长素剂量,治疗效果明显好于传统固定剂量。之后的复查,一般半年一次即可,治疗1年时复查,最好还能复查肝肾功能(可与血糖一起做)。生长激素激发试验,只要做对相对规范,不论治疗与否,除非极个别特殊情况外,原则是不需要再做。因此,治疗后复查时,不需要再做生长激素的激发试验了。生长素剂量调整:生长素短时间内一般不需要调整,体重变化不超过10%一般不需要调整,即使调整,也不仅仅根据生长速度或体重。还需要考虑不同病因,初次用药前的生长素激发试验结果、青春发育情况、骨龄大小,特别是IGF-1和IGFBP-3复查结果等。定期复查也很有必要!治疗效果虽然很重要,用药安全性更重要!生长素剂量的范围较宽,我们对于骨龄较小,治疗时间较充裕者,一般从正常范围内较小剂量开始,如果小剂量效果较好,费用相对较低,副作用也更少出现,如果效果不理想,再考虑调整剂量。对于骨龄较大,治疗时间有限的儿童,一般从正常剂量的中等或偏大开始,因为时间有限,慢慢观察有可能影响最终治疗效果。生长素停药指标:对于年龄较小就开始治疗者,可在身高达到或略超过同龄人身高时(一般需要2~3年或更长)可暂时先停一段时间,待身高又明显低于同龄人时再用。对于骨龄较大者,由于治疗时间有限,停药的指标是连续三个月,月生长速率小于4mm时停用(虽然此时应用可能每月还可提高1-2mm,但可用时间已经很少,已经没有实质意义)。但对于用药期间身高已经接近正常成年身高者,也可考虑停药,但停药前需要详细评估是否达到治疗目的。GnRHa治疗复查项目和剂量调整:由于性早熟患者的GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即每个人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年到一年需要时常复查。治疗后2个月、半年都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超(女孩,男孩只需测睾丸大小)、性激素水平[一般为性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2(女)或T(男)],必要时复查GnRH激发试验等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。按照性早熟指南要求,骨龄最好能详细评估,因为相隔时间短,不详细评估难以辩明骨龄增长情况,不利于剂量调整。联合应用生长素者,还需要复查生长素治疗后相关项目。GnRHa的剂量调整主要在前半年,半年后,如果没有特殊情况变化,一般是半年一次,复查项目同半年时复查。目前在GnRHa治疗两个月以上复查时,时常采用检查注射GnRHa后1小时左右的性激素的方法,这样相当于一次简易激发试验(首剂有加强者,注射第三针常常不足1个半月,一般不查注射后一小时值),除非治疗不顺利,复查时,一般很少再做规范的GnRH激发试验。GnRHa停药指标:应用一般不少于两年,在骨龄与年龄相当,且达到或接近正常性发育年龄,预测身高稍高于目标身高时(一般要高出2~3cm)时可考虑停药。对于女孩,一般在骨龄不过大的情况下,年龄要大于10岁,身高在150CM左右才考虑停药。因为停药后,还有2~3个月的骨龄生长较缓慢时间,但部分人在之后的2~4个月有可能有骨龄较快生长期,后期骨龄快速生长可能会降低预测身高。或者在女孩骨龄大于13.5岁,男孩骨龄大于14.5岁时停药,此时即使联合使用生长素,也不能起到提高终身高作用了,但生长素还可考虑继续用。对于假性或部分性性早熟口服中药者,一般是每3个月复查B超、性激素(一般检查性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2),必要时复查GnRH激发试验。半年复查骨龄。注射重组人生长激素后注意事项:由于生长素是人体每天都会正常分泌的一种激素,rhGH是与人体自身分泌的生长激素完全一致,用药期间,不需要把出现的任何异常情况都与rhGH相关联。生长素也不会象有些人想象的那样会促进性发育或促进骨龄增长(虽然生长素缺乏者可能原来骨龄过小,应用生长素使其正常后,有向正常骨龄过渡的可能),否则就不可能用于提高终身高了。如果生病较重时,由于自身生长会受影响,可考虑停用几天。平时有特殊情况,停用几天也没有多大问题。由于正常人也每天分泌生长素,用药期间应用一般药物或注射预防疫苗等不受影响。GnRHa是将正常人的促性腺激素释放激素(GnRH,一种10肽)中的一个氨基酸替换,使之与垂体上的促性腺激素释放激素受体结合力更强,而又起不到应有的促性腺激素释放的作用而达到抑制青春发育的目的。总体上安全性良好。说明书上有些副作用主要是针对成人的,因为成年性激素水平较高,突然抑制后会引起骨质疏松等一系列性激素下降的副作用,而早熟儿童,本来性激素水平就应该很低,性激素下降后,才更符合正常生理过程,一般不会出现性激素减低的相应副作用。用药期,遇生病时应用一般药物或注射预防疫苗不受影响,假性性早熟时口服中药也一样。
人的个子高矮与人的骨骼长短有关,特别是长骨如腿骨的长短有着密切的关系,骨骼长长,个子也就长高了,凡是高个子的人,腿都长.人们经过研究,用人的左手腕部骨骼的生长发育状况来计算人的骨骼发育在什么年龄,即医学上说的骨龄. 一般情况下,骨龄与人的实际年龄相当,即5岁孩子的骨龄也在5岁左右.少部分人骨龄落后或超前.骨龄落后常见于以下几种情况:生长激素缺乏,甲状腺功能减低,体质性生长延缓(即通常说的晚长)等.不同原因的骨龄落后程度不一样,一般来说,生长激素缺乏(垂体性侏儒)和甲状腺功能减低的患儿骨龄落后很明显,常常落后3岁以上,晚长的落后要轻些,一般在1到2岁. 骨龄超前多见于性早熟,当孩子进入第二性征发育时,骨骼生长加速,骨龄随之提前.当骨龄达到15到16岁时,骨骼趋于闭合,身高的增长趋于停止. 由于骨龄代表着上述的生理意义,因此在看身高时通常都要拍左手腕片,计算骨龄,用来帮助诊断和预测成年身高. 骨龄的计算比较麻烦,要对手腕部及手指29块骨头逐一进行形态分析,根据形态对照标准图谱打分,计算总分,再根据总分查出骨龄.29块骨头的发育不完全是平行的,往往有个体差异,计算人的经验与习惯也影响读片及计算的结果.因此同一张骨龄片,不同的医生读出的骨龄数可能不一致,这就象同一篇文章有不同的评分一样.但是如果认真去读,相差不应该很大.
各年龄组男女儿童、青少年正常身高标准表各年龄组男女儿童、青少年身高标准表(2005年全国九城市调查表)何为矮小? 现身高小于或等于上表中相应年龄的矮小身高值时,就可下矮小症的诊断(提示存在影响生长发育的疾病),身高在相应年龄的矮小值与平均身高值之间时,属于偏矮。不过,骨龄才是反应后期生长空间的可靠指标,不能仅仅以年龄。如果一个8岁的儿童,虽然身高与正常平均身高相同,但如果其因为早发育,骨龄已经11岁,与11岁儿童平均身高相比就属于矮小了,成年身高就会达到矮小诊断标准。但如果同样是8岁儿童,身高低于平均身高5CM左右,但骨龄稍落后,只有7岁时,(正常人骨龄与年龄相差不应该超过2岁,超过2岁视为异常),则成年身高完全可能是正常的。能否通过骨龄和正常身高表,大致判断后期自然生长空间或大致预测成年身高? 虽然正常身高表是以年龄为区分的,不过,正常人年龄与骨龄应该大致相符,特别是大样本群体调查结果,相符率更高。虽然判断是否达到矮小症的诊断标准,也是以年龄为依据,但对于某一个特定的儿童来说,判断后期生长空间或是大致预测成年身高,需要以骨龄为依据,因为骨龄反应后期生长潜力。以男孩为例,如果骨龄为13岁,而13岁男孩平均身高为159.5CM,后期自然生长空间为男孩成年平均身高减相应骨龄的平均身高,即:172.1-159.5=12.6CM。如果某个男孩现身高是150CM,骨龄是13岁,则其后期自然生长空间也在12.6CM左右,预测成年身高应该在162.5CM左右。如何测量准确身高? 准确测量身高时需要“四同” 1、相同的测量时间(人的早晚身高是有差异的); 2、同一标准身高测量尺(在家测量时,也可在墙面上贴一张纸后测量,画线后再量高度,但头顶上的尺一定要与墙面垂直,最好用三角尺); 3、相同的测量者(不同人测量时可能卡尺的松紧度有差异); 4、被测量者相同的站法(要求两脚并齐靠拢,脚跟、臀部、背部、头均靠墙,且头靠墙时一定要注意两眼平视,不能过仰,挻胸、收腹、腰部尽量挻直)。正常儿童身高体重对照表: 年龄组 男 女 体重 (千克) 身高(厘米) 体重(千克) 身高(厘米) 初生 2.9-3.8 48.2-52.8 2.7-3.6 47.7-52.0 1月 3.6-5.0 52.1-57.0 3.4-4.5 51.2-55.8 2月 4.3-6.0 55.5-60.7 4.0-5.4 54.4-59.2 3月 5.0-6.9 58.5-63.7 4.7-6.2 57.1-59.5 4月 5.7-7.6 61.0-66.4 5.3-6.9 59.4-64.5 5月 6.3-8.2 63.2-68.6 5.8-7.5 61.5-66.7 6月 6.9-8.8 65.1-70.5 6.3-8.1 63.3-68.6 8月 7.8-9.8 68.3-73.6 7.2-9.1 66.4-71.8 10月 8.6-10.6 71.0-76.3 7.9-9.9 69.0-74.5 12月 9.1-11.3 73.4-78.8 8.5-10.6 71.5-77.1 15月 9.8-12.0 76.6-82.3 9.1-11.3 74.8-80.7 18月 10.3-12.7 79.4-85.4 9.7-12.0 77.9-84.0 21月 10.8-13.3 81.9-88.4 10.2-12.6 80.6-87.0 2.0岁 11.2-14.0 84.3-91.0 10.6-13.2 83.3-89.8 2.5岁 12.1-15.3 88.9-95.8 11.7-14.7 87.9-94.7 各年龄组儿童、青少年身高标准表(1995年)点击放大图片
进入20世纪90年代以来,儿童性早熟已逐渐成为儿科内分泌临床工作所经常遇到的课题,同时也是影响儿童正常生长发育的一个重要问题。近年来对青春期启动机制的研究及儿童性早熟的诊断治疗也有了一定的进展。一、正常青春期发育 青春发育期是从儿童过渡到性成熟的一个重要时期,最终获得生殖能力,是儿童发育的最后阶段,也是身高增长的第二个高峰期。以性器官和第二性征的迅速发育及体格发育的加速为其主要特征,并伴有心理和行为诸方面的相应变化。 正常男孩10~13岁进入青春期,青春期的最早征兆是睾丸的增大,之后是雄性激素的增多,出现第二性症和生长加速;男孩整个青春期时间平均为4.9年,身高增长共约25~30CM,其中,青春期中期约1.5年,此期为快速生长期,年生长速率可超过10CM,之后生长速率锐减,直至完全停止生长。男孩下颌出现胡须时,一般再无长高余地。正常女孩一般在9~11岁进入青春期,青春期的最早征兆是卵巢的增大(不做B超难以及时发现,因而常常以乳房出现发育为标志),之后是雌性激素的增加,出现第二性征和生长加速。女孩整个青春期时间平均约为4.7年,身高增长共约20~25CM,其中青春期中期约1年余,此期也为快速生长期,年生长速率接近10CM。初潮出现后,生长速率锐减,继续生长共约4~8CM。女孩初潮两年以上,一般再无长高可能。部分正常女孩没有明显的快速生长期(由于快速生长期常常也是骨龄快速增长期,因而,没有快速生长期也不一定是坏事。如果有快速生长期,1年长高10CM,而骨龄增长两岁,并不比1年长高6CM,骨龄只长1岁更好)。 正常青春期发动是个极其复杂的过程,是多种激素和许多神经递质的相互作用的结果。目前认为青春期发动过程是受中枢神经系统控制的一系列神经-内分泌调控因子的网络性交互作用的结果。但关于青春期发育启动的原因与机制至今仍尚未完全明了。1. 性腺稳定器学说 该学说认为,下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)之间的负反馈联系在新生儿和婴儿早期已经建立,但其抑制功能尚不成熟。此时,促性腺激素(Gn)呈高分泌状态可似青春期水平,故称为“小青春期”(minipuberty);1岁后,负反馈的阈值改变,敏感性升高,其负反馈作用逐渐加强。3岁后~青春前期呈高敏感状态,GnRH分泌受抑制,Gn处于低水平。至青春发动前夕,负反馈的阈值升高,敏感性下降,下丘脑分泌GnRH及垂体分泌Gn开始增加。进入青春期后,GnRH的释放频率和幅度明显增加,LH和FSH脉冲性分泌增加促使性腺发育。2. 中枢神经控制学说 青春期的启动可能与下丘脑GnRH释放抑制机制的减弱有关。GnRH释放的抑制性和兴奋性因子之间的平衡是由中枢神经系统调控的。青春前期抑制性氨基酸如γ-氨基丁酸(GABA)神经元呈张力性分泌,抑制GnRH释放;至青春发动时,其张力下降,减少了对GnRH释放的抑制作用。同时分泌兴奋性因子的神经元张力升高,兴奋性介质如谷氨酸等刺激GnRH神经元,使两者的平衡点向兴奋性方向转移,有利于GnRH的释放,使下丘脑GnRH周期性分泌增强,导致青春期发育。3. 青春期的启动与GnRH分泌方式的形成有关 目前认为,只有当下丘脑开始脉冲性分泌GnRH时,青春期才开始发动。 GnRH的分泌节律由下丘脑弓状核的“GnRH脉冲发生器”调节。这种脉冲式刺激是维持垂体分泌LH和FSH功能的必要条件。GnRH的这种脉冲式分泌开始只在夜间出现,导致夜间入睡后LH和FSH的脉冲分泌高峰。夜间Gn脉冲性分泌增加是青春早期的特征,此时女孩先以FSH升高为主,继之LH升高。随着青春发育的进展,GnRH呈24小时脉冲式分泌,LH和FSH的昼夜释放脉冲频率及峰值均增加,两者的比值逐渐过渡到LH/FSH≥1,此为青春期中枢调控完全发动的重要标志。同时性腺对Gn 的敏感性也增加,呈现性激素水平升高。4. 瘦素(leptin)是生殖系统的代谢信号 早在70年代Frisch等发现,青春期发动及月经初潮的关键因素之一,是达到一个临界体重和脂肪储备达到一定阈值。近年来对瘦素(Leptin)的研究,证实其不仅具有调节机体脂肪代谢的作用,还是神经内分泌生殖系统的代谢信号,与青春发育有关。作为青春发育的“允许因子”而非激发因子,与其它参与营养代谢调控的肽类,如神经肽Y、血管紧张素、谷丙肽等,经复杂的网络性调控作用与生殖轴的调控产生密切联系,而成为青春发动的中枢信号。 大量研究表明:无论男孩和女孩,在进入青春发育期之前,瘦素水平的增高先于FSH、LH及性激素。青春期的发动均需要瘦素的参与,但两者有明显的不同。男孩在G2期时,瘦素水平上升并达高峰,至G5期降至低谷。瘦素与FSH、LH、T呈负相关关系,随睾酮上升瘦素水平下降,这主要是因为睾酮上升直接抑制脂肪组织瘦素的产生。说明瘦素在激发男孩初始发育后不再是其青春期发育全过程的一个必要因素。而女孩则从B1期到B5期,瘦素水平逐渐上升,随雌激素水平的升高,瘦素始终维持在较高水平,至B5期达高峰。瘦素与FSH、LH、E2呈正相关关系。说明瘦素不仅有助于女孩完成青春期发育,而且对今后维持正常生殖功能有一定作用。5. 胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)是青春期发动的重要信号 实验证明,给培养基中离体鼠的下丘脑细胞加入IGF-1后,GnRH的分泌增加。因此提出IGF-1可能是青春发动的代谢信号。对1-18岁儿童、青少年IGF-1的测定显示:随年龄增长,IGF-1逐渐增加,女孩在13岁、男孩在15岁达高峰,与其青春发育高峰年龄相符合。近年来细胞生物学研究证明,卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞是IGF-1产生及IGF-1受体及其作用的场所。IGF-1与促性腺激素协同在卵巢细胞的增殖,分化及性激素合成中起重要作用。 早在1955年,有学者证明青春期乳房的最初发育是由GH引起的。乳腺含有GH和IGF-1的受体 , GH能增加乳腺IGF-1mRNA的表达,单独的IGF-1对鼠乳房发育有轻微作用,加入E2后则作用显著。但E2对乳房发育作用是在IGF-1产生之后。可见GH、IGF-1对青春期乳房发育起主要作用,但乳房的完全发育需要两者与E2的共同作用。6. 肾上腺皮质功能初现 在"围青春期"期间,即有肾上腺皮质雄性激素,去氢表雄酮(DHEA)和硫酸去氢表雄酮(DHEA-S)的明显升高,随后雄烯二酮逐渐上升。因此推测,肾上腺皮质的发动可能是HPGA轴成熟的先导。曾认为是垂体促皮质激素细胞产生的阿片黑皮质素原(POMC)和垂体分泌的肾上腺皮质雄激素刺激素(CASH)刺激肾上腺皮质网状带成熟或改变其酶的活性(17α羟化酶、17-20裂解酶活性增高)而使肾上腺雄激素合成增加。但目前认为肾上腺皮质功能发动与HPGA轴的发育成熟无关。二、有关性早熟的定义 青春期发育启动的年龄、发育速度、成熟年龄及发育程度不仅有个体间的差异,而且有明显的种族、性别间的差异。即是在同种族、同性别、生活环境极为相似的个体间也存在差异。影响青春期发育的因素很多,如遗传、营养、情绪、环境和社会因素以及疾病等因素。 根据欧美一些国家的统计资料,近百年以来,青春期发育年龄大约每10年提前3-4个月。国内资料也表明女孩初潮年龄提前,如北京1963年平均初潮年龄为14.5岁;1984年为12.4岁;最新资料2004年为12.1岁。上海1978年为14.1岁;1989年则为12.5岁。1993年香港的调查资料显示:有10%的女孩在7岁时已有乳房发育,认为7-8岁发育不应叫过早;50%的女孩初潮在12.5岁,比30年前的研究报告提早了6个月。因此性早熟的定义应根据不同的年代和地区进行调整,才是适当的。 有学者提出:性早熟是指任何第二性征出现的年龄低于该地区正常青少年出现该体征的平均年龄-2.5SD(标准差)。目前教科书上一般规定女孩在8岁以前,出现第二性征,在10岁以前月经初潮;男孩在9-10岁以前出现第二性征,并伴有体格的过速发育,称为性早熟。三、性早熟的分类1.GnRH依赖性性早熟:又称为中枢性性早熟或真性性早熟。 是HPGA真正的启动,不仅有第二性征的提前出现,同时有性功能的提前发育成熟,均为同性性早熟。其发育程序与正常青春期发育相同,其成熟过程呈进行性直至最终发育为具有生育能力的个体。2.非GnRH依赖性性早熟:又称为外周性性早熟或假性性早熟。 仅有某些第二性征的出现,无性腺和性功能的发育成熟,即无性腺轴的启动。可以是同性性早熟,也可是异性性早熟。3.不完全性中枢性性早熟:又称正常变异型青春发育或部分性性早熟。是指某种第二性征单独提前出现,是由于HPGA的部分发动,一般为自限性。 包括:单纯性乳房早发育;单纯性阴毛早发育;单纯初潮早现等。4. 青春期以育提前:女孩8岁之前出现性发育才算是性早熟。但女孩我们以乳房发育为最初发育迹象,与男孩以睾丸增大为发育迹象相比,不是很科学。理想一点来说女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理,因为卵巢发育后性激素才会增加,之后才会有乳房发育,但卵巢在腹腔内,不做B超无法事先知道。且乳房发育距初潮时间不同人相差很大,有相差4~5年者,有不足一年者,因此不能绝对化。不论男孩、女孩,只在在青春期前出现发育迹象,如果预测成年身高较低,可下青春期发育提前的诊断,可以进行医学干预。 本文重点讨论特发性中枢性性早熟及不完全性中枢性性早熟。四、特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP) 是小儿真性性早熟的常见原因,约占女孩性早熟的80-90%,男孩性早熟的40-50%。女孩明显多于男孩,女孩多为偶发性,男孩则一般具有家族性倾向,可能为性联锁遗传。(一) 临床特点:ICPP是一种生长发育的异常表现,其性发育过程呈进行性,是遵循正常的性发育规律进行的,但整个性成熟过程的时间提前。除第二性征提前出现外,同时伴有身高和体重增长加速,骨骼成熟过快和骨骺提前融合,而影响最终身高。 根据ICPP患儿从乳房发育到月经初潮进展的速度不同可分为三种情况,即快速进展型、缓慢进展型及生长迟缓型。快速进展型患者多在乳房发育后1.5年左右,甚至更短的时间内即月经初潮,随病程进展,骨骼成熟加速、提前融合,明显影响其最终身高;缓慢进展型患者的发育速度较慢,骨骼生长加速、成熟提前的趋势较缓和,对其最终身高的不良影响相对较轻;生长迟缓型患者的性发育提前,但其骨骼的线性增长相对滞后,可能在骨骼生长环节中存在障碍,此种患儿最终身高明显矮小,甚至不足150cm。 虽然本症患儿没有神经系统的表现,但有作者报告本症儿童可有广泛的脑电图异常。另外有作者报告,生前诊断为ICPP,死后尸解发现下丘脑错构瘤。因此做ICPP诊断时应慎重,应尽可能寻找病因,除外器质性病变,并应定期追踪观察。(二) 儿童性早熟对孩子身心发育的不利影响:①由于发育成熟过早,使骨骼生长时期缩短,骨骺会过早闭合,而影响其最终身高。②患儿虽然性发育开始成熟,但其实际年龄,心理成熟程度却与此不相一致,很容易造成孩子的心理障碍,但几乎不会有自发的性行为早现。③有报道,成年后乳腺等雌激素敏感的靶器官的肿瘤发生率增加,可能与个体对雌激素的高敏感性有关。(三) ICPP发病机制 其发生机制不完全明确,认为青春发育的提早发动,是受多因子、多层次对下丘脑"GnRH脉冲发生器"的网络性激发过程的影响,抑制-兴奋性因子间的平衡失调,共同启动了性发育生物钟的时间表。 近几年对ICPP女孩的研究发现,ICPP女孩血瘦素水平随青春各期的变化,与正常青春期女孩相似。提示瘦素在性早熟青春期发动中同样起促进作用。同时发现ICPP女孩血IGF-1的改变与青春发育的进程相平行。ICPP患者在性腺轴功能发动的同时GH-IGF-1轴的功能也被发动,血胰岛素水平也显著升高,BMI增加,存在胰岛素抵抗现象。(四) ICPP诊断标准的探讨1. 女孩在8岁以前,男孩在9-10岁以前出现第二性征(按Tanner标准判定)。2. 骨龄超过实际年龄1岁以上。3. 生长速度增快>6~7cm/年。4. 垂体促性腺激素及性激素水平升高,达青春期水平;GnRH激发试验支持中枢性性早熟诊断(GnRH激发试验:静注GnRH100μg /M2,最大量100μg,根据LH/FSH比值≥0.7~1,LH基础值或峰值,女性>15IU/L,男性>25IU/L(RIA),有诊断意义)。5. 子宫、卵巢超声波检查符合性早熟表现(观察卵巢容积>1ml,卵巢内卵泡的数目和大小,一般以任一侧卵巢内直径≥4mm的卵泡数达到4个以上时,即可认为其HPGA功能已经发动)。6. 排除中枢器质性病变及其它内分泌疾患者。五、不完全性中枢性性早熟(一)单纯乳房早发育 乳房发育并不能完全代表是真正的青春期发育。单纯乳房早发育(PT)是指女孩8岁以前出现的孤立性乳房发育。1. 临床特点:①发病年龄小,以6个月-2岁女孩多见。②乳房多在B2期或B3期,呈对称性或仅单侧发育,不伴乳头和乳晕的发育,无乳晕色素增深。③无生长过速及骨龄超前现象,外阴仍保持幼稚型,无阴、腋毛生长。④可有家族史。2. 发病机理:①与“小青春期” 的生理特征有关。②HPGA功能暂时部分性被激活,若做GnRH激发试验,表现为以FSH占优势反应,刺激卵巢暂时性分泌少量雌激素。③血清性激素结合球蛋白增高,导致具有生物活性的、非结合的、游离状态的睾酮减少。还有作者认为,可能与DHEA分泌增多有关,其通过胞分泌方式在不成熟的乳房组织内转化为雌激素增多,从而改变了乳房组织中雌激素/雄激素的比例,促使乳房发育。④环境雌激素的影响,如肉类中E类物质;植物雌激素,如异黄酮、豆雌醇等。3. 预后:目前认为本症不完全是一种对青春期没有影响的自限性疾病。虽然大部分患者不再进一步发展或可自行缓解。但有部分PT患者可在无任何先兆征象的情况下转化为CPP。有作者曾随访100例单纯乳房早发育患儿,其中14例发展为CPP。 因此,对诊断为PT的患儿需每3个月定期随访,若伴有生长速度加快及骨龄增速;GnRH激发试验从以FSH峰值升高为主,转变为LH/FSH≥0.7以上时,警惕患儿转化为中枢性性早熟。 因此推断,乳房早发育和中枢性性早熟是随着下丘脑GnRH神经元持续激活,而呈现出的不同表现。主要是由于LH及FSH对GnRH神经元的反应不一致,只有高频GnRH脉冲才能兴奋促进LH的分泌。中枢性性早熟的临床过程可能就是由FSH分泌占优势过渡到以LH分泌占优势的过程。(二)单纯阴毛早现 本症是指女孩在8岁前,男孩在9岁前呈现阴毛,多见于女孩。除阴毛发育Ⅱ期外,还可伴有轻微的痤疮,油性皮肤或有腋毛出现,无其他第二性征。阴毛早熟,发育提前是肾上腺皮质机能早现的结果,与P450C17的功能失调有关,肾上腺合成雄激素增多,血DHEA、DHEA-S及尿17酮升高。肾上腺皮质成熟独立于HPGA的成熟,睾酮和LH基础水平处于青春期前状态,并且不伴有对GnRH刺激的成熟反应,无LH脉冲分泌出现。 阴毛早现亦常为不典型迟发型CAH的唯一临床表现,但多伴有骨龄明显提前。需注意,阴毛早现的女孩青春期后发生多囊卵巢综合征的潜在风险增加。(三)单纯月经早现 机理不明,1-9岁女孩月经来潮,可持续1-6年自行停止,无其他性早熟表现。在正常的年龄开始青春期发育。应排除其他引起阴道出血的原因,如误服避孕药、卵巢囊肿、女孩生殖道肿瘤、炎症、损伤及阴道异物等。六、特发性中枢性性早熟的治疗 治疗目的:①早期抑制第二性征的发育,防止初潮早现。②抑制骨成熟及身长的过快增长,防止骨骺早期愈合,改善最终身高。③恢复其实际生活年龄应有的心理行为,最大限度地缩小与同龄儿童的差距。目前常用药物治疗如下:1.促性腺激素释放激素类似物(GnRHa):是治疗ICPP的首选药物。(1) 机理:天然的GnRH是一个10肽激素,GnRHa是将其第6位氨基酸,即L-甘氨酸残基换成D-氨基酸残基,并且大多还将第10位的甘氨酰胺去掉,代之以乙基酰胺,成为九肽化合物。由于改变了天然GnRH的肽键序列,使其与受体的亲合力增加,并增强了对酶降解的抵抗力,从而活性增高,半衰期延长,使垂体GnRH受体发生降调节,进而使垂体分泌Gn的细胞对内源性GnRH失敏,使LH和FSH水平在最初的升高之后转为持久地降低,从而抑制了性腺分泌性激素的功能而达到治疗的目的。(2) 应用指征:参见中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组“中枢性(真性)性早熟诊治指南”(《中华儿科杂志》2007,45(6)426-427)(3) 剂量:一般60-90μg / kg,每28天一次,皮下或肌肉注射。(首剂量常常稍高,并尽可能加强一次。GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化。即每个人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年到一年需要时常复查。治疗后第1个月、3个月都要复查身高增长情况、性发育控制情况、性激素水平等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的)(4) 疗效:①治疗2个月后第二性征开始明显改善,月经停止。乳房TannerⅢ期以下者基本回缩,Ⅳ期以上乳腺明显变软,边缘不清,但不能全部退缩。②治疗2个月LH、FSH开始下降,至3~6个月时LH、FSH、E2降至青春期前水平。③3-6个月腹部B超示成熟卵泡变小,恢复至青春期前水平。④治疗12个月生长速度降低,骨龄无明显增加,BA/CA比值下降。当骨龄>12-13岁时可发生脱逸现象,疗效较差。⑤停药后3个月LH、FSH、E2开始上升;1年内乳房恢复发育达71%;3年内乳房全部恢复发育。停药1年内月经初潮达44%;3年内达93.5%。(5) 副作用:由于体内雌激素水平明显下降,可使增厚的子宫内膜发生突破性出血。阴道出血的量及持续时间取决于子宫内膜增厚的程度,一般出血量不多,短期内可停止。治疗过程中可出现少许阴道分泌物;第1次注射后感觉注射部位有胀满感,2-3天后消失。很少过敏反应及腹痛、注射部位皮肤红肿、硬结等现象。近年国外有长期应用后患儿发生多囊卵巢综合征的报道。对成年后远期生殖功能等的影响尚缺乏大量循证医学报告。(6) 联合应用r-hGH治疗:观察发现,单独应用GnRHa治疗ICPP时,大约有20%~30%患儿最终身高的改善仍不理想。一般认为当GV<4cm/年时,会出现生长与成熟同时迟缓的相持状态,达不到改善成年身高的目的。加用rhGH的适应征:① 基础身高较低的ICPP患儿 (<10~25百分位);② GV<4cm/y;③BA女13岁,男14岁;④ PAH女< 150-155 cm ,男<160-165cm ;⑤ 对FAH期望值较高,有经济条件者。rhGH需应用药理剂量0.15-0.2IU/kg.d。一作者报告:12例ICPP女孩常规应用GnRHa 2年后,GV为3.0±0.9cm/年;PAH -1.7±0.6SDS;HtSDSba -1.6±0.5 。联合应用GH,其剂量:0.6IU/kg.W。1年后,10例ICPP女孩,GV为6.0±1.3cm/年;PAH -1.0±0.6SDS;HtSDSba -1.0±0.6。2例GV未获改善。2.达那唑(Danazol):(1) 机理:达那唑系睾酮衍生物,由17α乙炔睾酮衍化而来,为一种弱雄激素,间有蛋白同化作用和抗孕激素作用。能抑制垂体促性腺激素的合成和释放,并直接抑制性甾体激素合成,可用于女孩性早熟的治疗。能使身高增长速度加快,呈现身高龄对骨龄的快速追赶。(2) 剂量:10mg/kg.d,睡前顿服,最大量400mg/d。服药10-14天减量至6-8mg/kg.d。同时服用安体舒通1mg/kg.d,以减轻达那唑的雄激素副作用。(3) 副作用:可有体重增加、水肿、多毛、头痛等副作用。肝肾功能不全,癫痫患者慎用。考虑其雄激素潜在的远期影响,疗程以6-12个月为宜。3.安宫黄体酮(MPA,甲羟孕酮,Provera):10-30mg/d. 但本药既不能充分抑制促性腺激素的分泌,也不能阻止骨骼的快速成熟,因而也不能改善最终身高。长期应用对肝功能有损害,目前已渐弃用。短疗程(1~2个月)可用于家长过于担忧的PT患者,乳房退缩后即停用。4.环丙孕酮(Cyproterone Acetate):(1) 机理:是一种17-羟孕酮类衍生物,能抑制垂体促性腺激素的分泌,与靶细胞雄激素受体结合,因而具有很强的抗雄激素作用,使睾酮水平降低,可抑制特发性性早熟。如在骨龄11岁以前开始治疗,有抑制骨骼成熟加速的作用。(2) 剂量:70-100mg/M2.d,分2次口服。(3) 副作用:长期应用有发生继发性肾上腺皮质功能衰竭的可能,与抑制ACTH的分泌,血浆皮质醇水平降低有关,在应激情况下需注意补充皮质激素。目前已不推荐用于ICPP的治疗。5.近年来在研究提示,应用芳香化酶抑制剂,如来曲唑等可有效抑制男孩性早熟(女孩不适用,可致男性化),但目前还处于科研阶段,缺乏儿童、青少年长期安全性观察数据。尚不适合临床使用。
孩子胖是养得好?——“肥胖是一种病”对于小宝宝胖的态度,中国人一向宽容,甚至觉得是“养得好”的表现。当孩子进入青春期后,降不下来的体重所造成的负担,却被简单停留在“美观与否”的认知层面。儿童肥胖已被定义为慢性病的范畴。中国肥胖儿童青少年的增长速度就像中国经济的增长速度一样,每年的增长率在8%左右,尤其是在大城市,儿童肥胖的发生率和增长率更高。如果治疗的效果好,那么孩子目前的肥胖问题可以理解为“治愈”;但如果处理得不好,那么肥胖的管理和治疗将伴随孩子的终生。需要注意的是,肥胖会出现多种并发症,如睡眠呼吸暂停综合征(打鼾)、心肺有氧能力下降、心血管疾病、高血脂、脂肪肝、糖耐量异常、糖尿病、性早熟、甚至引起成年后的不孕不育,而且对孩子的心理也会造成损害。儿童肥胖是以过度进食、体力活动少和行为偏差为特征的,与生活方式密切相关。儿童肥胖分为轻、中、重度,其治疗均围绕着以下四个方面:以运动处方为基础,行为矫正为关键技术,膳食指导以及心理干预等健康教育贯彻始终。孩子吃上了“瘾”,要先纠正偏差行为不少胖孩子对吃都有着执着的偏好,有一定的成瘾性。有这样的一个案例:一位来自深圳的11岁肥胖患儿,由于出现了脂肪肝、糖尿病等健康隐患。紧张的父亲决定辞职,全程监督孩子减肥:每天走路3公里上下学;严格限制饮食,只准吃魔芋等低热量食物;另外,还每天陪跑1个小时,不准坐电梯回家,周末额外还去爬山……一个月监控训练下来,取得了可喜的成绩,孩子体重减轻近2公斤。家长似乎看到了胜利的曙光,决定继续坚持。但奇怪的是第二个月孩子的体重回到了原来的水平,之后的两个月还增重了两斤。这位父亲百思不得其解,一切都在他严密的监控下,孩子也非常配合,这到底是怎么一回事呢?通过对这个孩子进行细致观察与交流,终于从孩子的口中知道了真相——孩子爱吃,但他知道父亲为他制定的计划是不可违抗的。经过了一个月的煎熬后,他终于忍不住迈出了自己的“偷吃”的第一步——在上学期间,他把自己的书卖给同学换了钱,立即到学校小卖部买薯片、膨化食品等零食吃。周末在家,则提前与送外卖的人串通好,到某个时间点按门铃,只说是某某同学想上来问问作业的事情。执着的父亲为了不影响儿子的减肥,便让儿子下楼5分钟尽快上来。在这个空档里,儿子在楼下迅速地将送来的外卖吃光……虽然减肥靠的是管住嘴、迈开腿,但缺乏科学管理方法的情况下,不少肥胖儿童都做不到。他们除了吃得多、动得少之外,还存在着包括运动、饮食、生活行为的偏差。肥胖的孩子通常都很懒,因此他们的心肺有氧能力下降,比如上几级楼梯就气喘吁吁;而吃饭特别快是许多肥胖孩子的共性,有研究发现,即使同样的进食量,进食快比进食慢更容易肥胖;有的孩子好吃,不吃到嗓子眼则不放筷子。这些孩子的行为偏差,必须进行行为矫正才行,而不是靠威逼和恐吓,但行为矫正犹如戒毒一样难。行为纠正+科学管理是长期作用的过程儿童肥胖分为单纯性肥胖和病理性肥胖。后者多由某种疾病或药物所导致,如肾病的患儿长期使用皮质激素治疗、垂体的肿瘤、ACTH分泌过多等。在决定为孩子减肥前,应该查清楚肥胖的原因。不少家长往往因为没认识到肥胖是疾病,因此将减肥的希望寄托在一些不规范的“减肥班”上,不但收效甚微,甚至对孩子的健康造成损害。虽然减肥大多数的建议就是少吃、多动。但吃多少才是少?运动多少才是多?而所谓的饥饿疗法、半饥饿、变相饥饿等饮食控制疗法,更是在影响儿童健康的同时,让肥胖孩子对减肥避之不及,挨饿的痛苦甚至让孩子加倍地进食。对于肥胖儿童行为矫正的第一步,是教会孩子慢慢吃。另一方面,流行于成人的运动减肥也未必适合孩子。肥胖控制的效果不能只看重单纯的体重下降,而是减少多余脂肪的堆积,同时还要考虑到孩子生长发育的需要,以及不要因过度疲劳而让孩子产生厌倦、害怕、躲避的心态,这必将不利于接下来的体重控制。尤其是初期建议采取中等强度的运动,可以结合一些趣味性的运动。家长一定要认识到肥胖是一种疾病,对肥胖儿童关键是进行体重控制而不是减肥,尽可能找出肥胖儿童的偏差行为,设定中介行为与靶行为,并依据肥胖儿童的心肺有氧能力给予个体化的处方运动,结合膳食管理与心理干预方案。同时家长共同参与,采取开放式管理模式,以便将这些方法贯彻到孩子今后的日常生活中去。
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常,为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组进行了专题讨论,制定以下指南供临床参考。芜湖市第一人民医院儿童内分泌科潘嘉严[定义]性早熟是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量,提前激活性腺轴功能,导致性腺发育和分泌性激素,使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟,其过程呈进行性发展,直至生殖系统发育成熟。[病因] 1.中枢神经系统器质性病变。2.外周性性早熟转化而来。3.特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80%~90%为ICPP;男性患儿则相反,80%以上是器质性的。[诊断]应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟,继之进行病因的鉴别诊断。一、诊断依据1.第二性征提前出现:女童8岁前,男童9岁前。2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。(1)促性腺激素基础值:如果第二性征已达青春中期程度时,血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛,如>5.0IU/L,即可确定其性腺轴已发动,不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。(2)GnRH激发试验:本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段,GnRH可使促性腺激素分泌释放增加,其激发峰值即可作为诊断依据。GnRH激发试验方法:常规用GnRH(戈那瑞林)2.5 μg/kg或100μg/m2静脉注射,于0min、30min、60min、90min时采血样,测血清LH和卵泡刺激素(FSH)浓度(GnRHa经典试验方法的120min可省略),合成的GnRH类似物(GnRHa)的激发作用比天然者为强,峰值在60~120min出现,但不推荐其在常规诊断中使用。诊断CPP的LH激发峰值的切割(cut-point)值:取决于所用的促性腺激素检测方法,用放射免疫法测定时,LH峰值在女童应>12.0IU/L、男童>25.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6~1.0时可诊断CPP(注:LH峰是指激发试验中各时间点的LH最高值,FSH峰是指激发试验中各时间点的FSH最高值);用免疫化学发光法(ICMA)测定时,LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6(两性)可诊断CPP;如LH峰/FSH峰>0.3,但<0.6时,应结合临床密切随访,必要时重复试验,以免漏诊。< p="">3.性腺增大:女童在B超下见卵巢容积>1m1,并可见多个直径>4mm的卵泡;男童睾丸容积≥4ml,并随病程延长呈进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中,1、2、3条是最重要而且是必具的。但是如就诊时的病程很短,则GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值;卵巢大小亦然。对此类 患儿应随访其副性征进展和线性生长加速情况,必要时应复查以上检测。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年~1年左右(B2~B3期)出现,持续1~2年;但也有较迟者,甚至有5%左右患儿在初潮前1年或初潮当年始呈现。男童生长加速发生在睾丸容积8~10ml左右时或变声前一年,持续时间比女童长。骨龄提前只说明性激素水平增高已有一段时间,并非是诊断CPP的特异性指标,病程短和发育进程慢的患儿可能骨龄超前不明显,而外周性性早熟亦可能有骨龄提前;性激素水平升高不能分辨中枢和外周性性早熟。综上,CPP的诊断是综合的,核心问题是必须符合为GnRH依赖性,临床随访性征发育呈进行性有重要意义。二、病因诊断须注意收集与CPP病因有关的病史,如感染、中枢神经系统病变等相关症状;对所有确诊为CPP的患儿应排除肿瘤,需作头颅鞍区的MRI或CT检查。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。三、鉴别诊断虽然GnRH激发试验能大体上鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟,但应鉴别以下情况:1.单纯性乳房早发育:即部分中枢性性早熟(PICPP),GnRH激发后FSH明显升高(正常青春前期女童激发后也会升高),但LH升高不显(多数<5iu/l),且fsh/lh>1。但值得注意的是,在无任何临床先兆表现的情况下,PICPP会转化为CPP。因此,诊断PICPP后需定期随访,尤其是对乳房反复增大或持续不退者,必要时重复激发试验。2.由非中枢性性早熟转化而来的CPP:如先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等,必须在治疗原发疾病过程中注意监测CPP的发生。3.先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟是性早熟的特殊类型,早期患儿的血LH基础值升高,但在GnRH激发后不升高,病程较长后才转化为真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[药物治疗]CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心,还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotroping releasing hormone analogue,GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin);前者如DecapeptyI Dep和Diphereline;后者为Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨骺的增长和融合,尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。一、GnRHa的应用指征1.为达改善成年期终身高目的,适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿,即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者,具体建议如下:(1)骨龄:骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高:女童≤150 cm,男童≤160em,或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高SDS<—2SDS。(4)性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2. 慎用的指征:有以下情况时改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12..5岁;(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。3. 不宜应用的指征:有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著:(1)骨龄女童≥12.5岁,男童≥13.5岁;(2)女童初潮后,或男童遗精后1年。4. 不需应用的指征:(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时,不需要治疗。 (2)骨龄虽提前,但身高生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。然而,由于青春成熟进程是动态的,对每个个体的判断也应是动态的,一旦CPP诊断确立,对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化,定期再评估治疗的必要性,按需制定治疗方案。二、GnRHa应用方法1.剂量:首剂80-100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次(不超过5周),剂量60-80μg/kg,剂量需个体化,根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展),抑制差者可参照首剂量,最大量为3.75 mg/次。为确切了解骨龄进展的情况,临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。2.治疗中的监测:治疗过程中每2~3个月检查第二性征以及测量身高;首剂3个月末复查GnRH激发试验,如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适;此后,对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数),男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次,女童同时复查子宫、卵巢B超。3.疗程:为改善成年期身高,GnRHa的疗程一般至少需要2年,女童在骨龄12.0~12.5岁时宜考虑停止治疗,此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者,如其年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁),预测身高可达到遗传靶身高时可以停药,使其性腺轴功能重新启动,应定期追踪。三、停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。四、GnRHa治疗中生长减速的处理GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显,半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm/年左右),部分患儿在治疗1~2年后生长速度<4 cm/年,此时 GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高,尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善,反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素(rhGH)联用以克服生长减速,但应注意的是,对骨龄≥13.5岁(女)或15岁 (男)的患儿,因骨生长板的生长潜能已耗竭,即使加用rhGH,生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征,一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用;GH宜采用药理治疗量[0.15~0.20U/(k g搠)],应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。[病因治疗]对于非特发性CPP,应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗,对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是,下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿,如无颅压升高表现则暂缓手术,仅按ICPP处理。综上所述,性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变,尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗,但需合理掌握应用指征,治疗中应监测、判断、掌握生长/成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。(杜敏联 执笔 王慕逖 审定)参与该指南讨论和审阅的专家: 王慕逖 杜敏联 沈永年 罗小平 卢忠启 张璧涛 王志超 朱逞 杨艳玲 刘戈力 李堂 顾学范 沈水仙 王伟 刘丽 熊丰 读后小结:近几年儿科内分泌代谢专业发展迅速,许多疾病逐渐被大家认识,CPP作为儿科内分泌疾病中性发育异常的一个主要疾病,随着社会大环境的变化,CPP的发病逐渐增多,大家对其认识也逐渐加深。这篇指南的制订,对指导临床治疗是非常有意义的,因为:1.国内儿科专科医生对CPP的认识程度是参差不齐的;2.治疗常常不规范,有扩大化趋势;3.药物治疗昂贵,GnRHa是目前治疗真性性早熟唯一的疗效肯定的治疗药物。指南的治疗方法中对中药治疗真性性早熟只字未提。这篇指南重点在于诊断标准和治疗监测、随访。4.在临床上诊断方面,还有一点指南中未提出,但目前已作为诊断依据即:“女性10岁前出现初潮,可作为性早熟的诊断依据”。对于骨龄诊断方面,国内广泛常用的GP图谱法准确度有限,有条件最好能采用TW3评分法,并做成年身高预测(由于预测身高只能通过当时的骨龄、年龄和身高,按照正常生长发育规律去预测成年身高。而真性性早熟儿童不能按照正常生长规律生长,预测身高可靠性有限。但至少可为制定初始治疗方案时提供参考依据,和用于治疗前后对比)。虽然指南中对于CPP的诊疗,强调了“临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放射科的报告作出判断。”但现在有很多医师由于工作过忙,不能亲自评估,这对用药剂量的适时调整明显不利。还有指南中的测定值的问题,GnRH激发值可能与青春前期值相重叠,达不到以上的诊断切割值,卵巢大小也是这样的。这需要在诊断时需动态观察、综合分析,骨龄提前并非是诊断CPP的特异性指标。鉴别诊断中要注意的是单纯性乳房发育,很容易误诊,导致治疗扩大化。另外,女孩8岁之前出现性发育才可下性早熟的诊断。但女孩以乳房发育为最初发育迹象,与男孩以睾丸增大为发育迹象相比,不是很科学。理想一点来说女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理,因为卵巢发育后性激素才会增加,之后才会有乳房发育,但卵巢在腹腔内,不做B超无法事先知道。且乳房发育距初潮时间不同人相差很大,有相差4~5年者,有不足一年者,因此不能绝对化。发育年龄超过性早熟诊断标准年龄,但女孩10前,男孩11岁前出现发育迹象,如果预测成年身高较低时,可下青春期发育提前的诊断,可以进行医学干预。5.治疗方面:对于GnRHa应用指征,指南中首次详细的描述了慎用、不宜和不需治疗的指征。指南所列指征是针对CPP治疗的共性指标,虽然相对保守,特殊情况下可适当放宽骨龄指标,但放宽骨龄指标一般以不超过0.5岁宜,如果骨龄过大,使用GnRHa,至少对提高终身高意义不大。对于治疗中生长减速的处理,指出了详细的处理原则,对于rhGH的使用指征必须严格控制,rhGH+GnRHa联合治疗费用昂贵。GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即不同病人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年需要定期复查。治疗后第一个月,之后每3个月都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超、性激素水平等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。对于骨龄较大者,首剂加强更有必要。在某些有关性早熟治疗的科研观察项目中,为了便于观察治疗结果,建议体重20KG以上真性性早熟儿童,GnRHa剂量一律全针,20KG以下,一律半支。近期国内也有专家建议(特别是一些大型医院,由于患者过多,精细化治疗难以做到),对于真性性早熟治疗,“不论年龄、体重,GnRHa一律全针,中途不减量”。这样虽然可以减少医生的负担,也可减少接受治疗者复查的痛苦和检查费用,但有可能造成抑制过度或骨龄、体重过大者不加强可能造成抑制不足。目前也确实有部分以欧洲为代表的儿童内分泌专家建议,GnRHa使用高剂量,尽可能抑制骨龄增长,生长减速时联合生长素。但欧洲医疗保障制度完善,家长不需要承担费用,且欧洲GnRHa有3.75mg、7.5mg,还有11.5mg的剂型(3个月长效剂型,不方便剂量调整),而国内只是3.75mg和1.87mg两种剂型,对于体重、骨龄较大,性发育旺盛者,不加强有可能受影响控制效果。同时,目前也有以日本为代表的儿童内分泌专家建议严格定期复查,适时调整GnRHa剂量的精细化治疗。精细化治疗,虽然复查可能需要更详细,医生也需要付出更多精力,但常常能获得更好的治疗效果。毕竟终身高结果方面,有可能对儿童、青少年造成终身影响,家长治疗的主要目的也常常是为了提高终身高。本人积极建议最好能精细化治疗!GnRHa治疗初期,由于性发育处于较旺盛阶段,GnRHa治疗常常需要较大剂量或首剂加强。在性发育得到一定控制后,GnRHa的用量多数需要适当减少(当然,还需要考虑不同体重等因素),另外,如果初期的大剂量,身高增长可能抑制过度。 治疗时间不宜过短,由于GnRHa的使用初期,有短时间的促进性发育和促进骨龄增长的作用,之后才有性激素的缓慢下降,治疗前半年,抑制骨龄增长常常不显著。后半年稍明显,第二年才更明显。再说任何治疗都需要有一个目的,时间过短,意义不大。GnRHa之所以能起比较长时间的作用(长效)的原理是做制成崩解时限不同的微囊,微囊最长释放时间不超过28天,过度延长注射时间是不合适的!6、治疗长期性,需要事先详细评估,制订周密的长期规划。由于这方面治疗是个长期过程,事先需要详细评估,尤其需要详细评估骨龄后,做个成年身高预测。知道不治疗能长多高,才能知道是否需要治疗或制订更合理的治疗方案。现在有很多医生,治疗前未详细评估,缺乏长远计划。“先用用看,长慢了就加生长素”。如果用药前预测成年身高相对正常,使用GnRHa后,即使不能明显提高成年身高,至少要能防止因为早熟,骨龄进展过快,造成的预测成年身高下降,否则使用GnRHa的意义就小了。预测成年身高较正常的情况下,为什么还要用生长素?需要做的可能是详细检查后,适时调整GnRHa的剂量。对于骨龄较大,预测成年身高过低,生长素的时间已经很有限的,就需要尽早联合生长素,如果等待时间过久,治疗机会就会越少。另外,用药需要有相应的用药指征,停药也需要有相应的停药指标,治疗前,还要考虑什么样的方案,能更早达到停药指标。7、指南中“首剂3个月末复查GnRH激发试验”只能作为治疗是否有效的指标之一,并不能作为最佳剂量调整指标。因为剂量越大,能有效控制可能性越大。
身高测量:无论是矮小还是性早熟患者,治疗后每月测量身高是必须的,由于一个月时间内身高变化毕竟较小,需要尽量准确测量。准确测量身高需要注意“四同”:①相同的时间,由于站立或坐起后,人的脊柱的椎间隙会受到压缩,早晚身高会不同,相同的时间测量才有可比性;②相同的测量尺;③同一测量者测者,不同的人,尺卡在头部的松紧度会有差别;④孩子相同的站立方法(要求脱鞋、脚跟、臀部、肩部和头部全部靠墙,挺胸、收腹、腰部尽量挺直、两眼平视,头部不要过仰,否则测不到头部的最高点)。如果在家测量,可在墙上贴一张纸,每次测量后在纸上画一条线,不需要每测量出具体高度,只需要区分出与上一月的差距即可。在家测量时一定注意尺与地面水平,需要用直角三角尺,或用硬的书本,一条边贴墙,另一条边与地面水平。时常会有家长反应,“孩子上个月增长了2CM,这个月怎么一点没长?”,主要还是与测量误差有关。治疗时间长一点后,可用几个月的增长幅度去平均(注意:平时不要过于频繁测量身高,一般情况下,身高、体重每月测量一次即可,否则容易给孩子造成心理压力,心理压力过大,不利于长高)。由于药物剂量一般按体重计算,如果体重变化超过10%,有可能需要调整药物剂量(半年复查期内,体重要注意适当控制,变化尽量不要超过10%)。生长素治疗复查时间及项目:对于应用生长素治疗者,治疗3个月后,需要复查甲状腺素(主要查FT3、FT4和TSH)和空腹血糖。由于治疗者多为矮小患者,过去生长速度过慢,甲状腺素需要量较少,生长明显加速后,甲状腺素需要量增加,少数人可能引起甲状腺素的相对不足。甲状腺素不足,需要短时间内口服左甲状腺素片,否则会影响生长素的疗效(也有少数甲状腺素调节过度出现甲状腺素稍高者,此时只要TSH不过低,也般不需要处理,继续使用生长素常常会自动降至正常)。半年左右复查时,除需要检查甲状腺素和血糖外,还需要检查骨龄和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)(由于复查IGF是为了了解用药后的情况,复查时要尽量继续用药,否则影响结果的可靠性。且不同医院的IGF检查结果可能有较大差异,也有一些医院的试剂可靠性不一定高。IGF的复查,既是用药安全性的重要指标,也是生长素剂量调整的重要指标。国外最新资料表明,根据IGF结果适时调整生长素剂量,治疗效果明显好于传统固定剂量。之后的复查,一般半年一次即可,治疗1年时复查,最好还能复查肝肾功能(可与血糖一起做)。生长激素激发试验,只要做对相对规范,不论治疗与否,除非极个别特殊情况外,原则是不需要再做。因此,治疗后复查时,不需要再做生长激素的激发试验了。生长素剂量调整:生长素短时间内一般不需要调整,体重变化不超过10%一般不需要调整,即使调整,也不仅仅根据生长速度或体重。还需要考虑不同病因,初次用药前的生长素激发试验结果、青春发育情况、骨龄大小,特别是IGF-1和IGFBP-3复查结果等。定期复查也很有必要!治疗效果虽然很重要,用药安全性更重要!生长素剂量的范围较宽,我们对于骨龄较小,治疗时间较充裕者,一般从正常范围内较小剂量开始,如果小剂量效果较好,费用相对较低,副作用也更少出现,如果效果不理想,再考虑调整剂量。对于骨龄较大,治疗时间有限的儿童,一般从正常剂量的中等或偏大开始,因为时间有限,慢慢观察有可能影响最终治疗效果。生长素停药指标:对于年龄较小就开始治疗者,可在身高达到或略超过同龄人身高时(一般需要2~3年或更长)可暂时先停一段时间,待身高又明显低于同龄人时再用。对于骨龄较大者,由于治疗时间有限,停药的指标是连续三个月,月生长速率小于4mm时停用(虽然此时应用可能每月还可提高1、2mm,但可用时间已经很少,已经没有实质意义)。但对于用药期间身高已经接近正常成年身高者,也可考虑停药,但停药前需要详细评估是否达到治疗目的。GnRHa治疗复查项目和剂量调整:由于性早熟患者的GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即每个人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年到一年需要时常复查。治疗后2个月、半年都要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超(女孩,男孩只需测睾丸大小)、性激素水平[一般为性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2(女)或T(男)],必要时复查GnRH激发试验等,每半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。按照性早熟指南要求,骨龄最好能详细评估,因为相隔时间短,不详细评估难以辩明骨龄增长情况,不利于剂量调整。联合应用生长素者,还需要复查生长素治疗后相关项目。GnRHa的剂量调整主要在前半年,半年后,如果没有特殊情况变化,一般是半年一次,复查项目同半年时复查。目前在GnRHa治疗两个月以上复查时,时常采用检查注射GnRHa后1小时左右的性激素的方法,这样相当于一次简易激发试验(首剂有加强者,注射第三针常常不足1个半月,一般不查注射后一小时值),除非治疗不顺利,复查时,一般很少再做规范的GnRH激发试验。GnRHa停药指标:应用一般不少于两年,在骨龄与年龄相当,且达到或接近正常性发育年龄,预测身高稍高于目标身高时(一般要高出2~3cm)时可考虑停药。对于女孩,一般在骨龄不过大的情况下,年龄要大于10岁,身高在150CM左右才考虑停药。因为停药后,还有2~3个月的骨龄生长较缓慢时间,但之后常常有2~4个月的骨龄较快生长期,后期骨龄快速生长可能会降低预测身高。或者在女孩骨龄大于13.5岁,男孩骨龄大于14.5岁时停药,此时即使联合使用生长素,也不能起到提高终身高作用了,但生长素还可考虑继续用。对于假性或部分性性早熟口服中药者,一般是每3个月复查B超、性激素(一般检查性激素六项,至少需要包括LH、FSH和E2),必要时复查GnRH激发试验。半年复查骨龄。注射重组人生长激素后注意事项:由于生长素是人体每天都会正常分泌的一种激素,rhGH是与人体自身分泌的生长激素完全一致,用药期间,不需要把出现的任何异常情况都与rhGH相关联。生长素也不会象有些人想象的那样会促进性发育或促进骨龄增长(虽然生长素缺乏者可能原来骨龄过小,应用生长素使其正常后,有向正常骨龄过渡的可能),否则就不可能用于提高终身高了。如果生病较重时,由于自身生长会受影响,可考虑停用几天。平时有特殊情况,停用几天也没有多大问题。由于正常人也每天分泌生长素,用药期间应用一般药物或注射预防疫苗等不受影响。GnRHa是将正常人的促性腺激素释放激素(GnRH,一种10肽)中的一个氨基酸替换,使之与垂体上的促性腺激素释放激素受体结合力更强,而又起不到应有的促性腺激素释放的作用而达到抑制青春发育的目的。总体上安全性良好。说明书上有些副作用主要是针对成人的,因为成年性激素水平较高,突然抑制后会引起骨质疏松等一系列性激素下降的副作用,而早熟儿童,本来性激素水平就应该很低,性激素下降后,才更符合正常生理过程,一般不会出现性激素减低的相应副作用。用药期,遇生病时应用一般药物或注射预防疫苗不受影响,假性性早熟时口服中药也一样。
生长激素缺乏症的治疗,其治疗原则就是“缺什么补什么,差多少给多少” ,说来容易。但是,实际上却并非如此简单。补充生长激素之前,首先要除外禁忌症。对于骨骺已经闭合的患者,大量的补充生长激素不仅不能使身高进一步增长,而且还会造成生长激素过多带来的一系列问题。通过简单的骨龄检查即可以确定骨骺是否已经闭合,是否还存在长高的空间。有些就诊较晚的生长激素缺乏症或性早熟引起的骨骺提前闭合的患者,都没有再尝试补充生长激素治疗的必要。其次,对于怀疑恶性肿瘤或者原有肿瘤治疗后尚未稳定的儿童,都不建议补充生长激素治疗。一般来说,生理性补充生长激素一般不会让一个健康人长出肿瘤;目前也没有任何一种肿瘤患者需要降低体内生长激素进行治疗方法。但是,理论上生长激素会刺激体内所有组织细胞包括的肿瘤加速生长,而且不能保证所谓的生理补充治疗就一定是真正生理的模式。很多情况下通过现有的医学手段,并不能100%排除肿瘤的可能性,尤其是在肿瘤仍然处于非常早期的时候。所以,在补充生长激素之前进行详细、全面的评估是十分必要的,根据病因治疗是所有治疗的核心,在没有禁忌的情况下补充生长激素才是安全的。有些时候,权衡利弊是很困难的,一边治疗一边严密观察是折中的办法。 至于何种情况才能够补充生长激素,补充多少生长激素,这些都是十分复杂而具体的专业问题,还需要有经验的内分泌医生来判定。目前只能通过打针来补充生长激素,尚未出现口服制剂。药物的起始用量是根据病因以及患者的体重来决定的,需要在治疗的过程中观察身高、体重增长的情况随时调整。在治疗的过程中,准确、多次地记录患儿的身高对于观察疗效无疑是至关重要的,每次选择相同的测量方法、甚至用同一个测量器具、一天中大致相同的测量时点和同一个测量人员来进行身高测量而且重复3次取平均值,如此才会减少不必要的误差。此外,在补充生长激素的同时,足够的营养和适量的运动也是获得良好疗效的必要条件。 在治疗的过程中,除了需要监测身高增长的情况以外,还需要注意有没有不良反应的出现。现有的生长激素制剂,其化学结构与人体自身产生的生长激素完全一样,因而总的来说,适量的补充生长激素是安全的,并不会带来过多的不良反应。最值得注意的仍然是肿瘤的问题。对于以往有过肿瘤病史或者是目前不能完全除外肿瘤的患儿,在补充生长激素治疗的同时,需要增加到医院就诊的次数,严密观察,随时警惕肿瘤进展的可能性。现有的手段并不能够发现非常微小的肿瘤病灶,原有的肿瘤是否真的被“根治”很难确定,很多时候,在充分权衡利弊之后,仍然可以尝试补充生长激素。其他不良反应包括股骨头滑脱、生长加速引起的骨骼疼痛、原有脊柱侧弯加重等,但这些问题在正常的生长过程中也可能出现。还有较为罕见的胰腺炎、暂时男性乳房发育等。其他所谓的“不良反应”是否存在还有待进一步的确认包括对糖代谢、甲状腺激素的影响等。就目前来看,这些影响相对轻微。 如果说生长激素治疗有效,也没有发现明显的不良反应,那么一般需要治疗多久呢?由于其价格相对高昂,而且随着体重的增加,花费还会进一步增加,因此疗程也是一个很重要的问题。一般来讲,在开始生长激素替代治疗的初期,身高的增长是显著的,但是随着治疗时间的延长,身高增长的速度逐渐趋于正常。当每年身高增长低于2.5cm的时候,继续延长用药时间并不能对身高有太大改善,也就是终止治疗的时候了。当然,如果在治疗过程中出现了不良反应,在权衡利弊之后,可以考虑提前终止治疗。 理论上,生长激素伴随一生。成人也分泌一定量的生长激素,对情绪和物质代谢有重要影响。因此,近来认为,生长激素缺乏症患者应该终生使用生长激素替代治疗。成人生长激素缺乏症(AGHD)所需的生长激素的剂量是儿童促生长剂量的1/5~1/7,每日只需约1U左右。此外,还需要注意的是:一部分特发性(原发性)生长激素缺乏症儿童,长大成人后生长激素分泌可完全恢复正常。因此,在骨骺关闭、身高增长停止、决定是否进行成人生长激素替代治疗时,应该重新评价患者生长激素的分泌情况。 总的来说,在补充生长激素的过程中,需要遵医嘱定期到医院随诊,监测身高、体重的增长,定期复查骨龄以及相关激素的水平,警惕不良反应的发生,根据情况调整药物剂量,才能达到最大获益。